Дурвалумаб и тремелимумаб после радиоэмболизации для лечения нерезектабельного местно-распространенного рака печени

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной нерезектабельной местно-распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, определенной промежуточной стадией рака печени в Барселонской клинике (BCLC) (B) или продвинутой стадией BCLC (C) без внепеченочного заболевания (только с тромбозом ветви воротной вены)
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в Соединенных Штатах [США]), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны, или, если они ведут активную половую жизнь и имеют партнершу в пременопаузе, они должны использовать приемлемую форму контрацепции.
• Иметь показатель печени класса А по шкале Чайлд-Пью в течение 7 дней после радиоэмболизации.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации), как указано в RECIST версии 1.1.
• Пациенты должны быть определены их лечащими врачами как кандидаты на радиоэмболизацию.
• Масса тела > 30 кг
• К исследованию допускаются субъекты с хронической инфекцией вирусом гепатита С (ВГС), не получающие лечения. Кроме того, субъекты с успешным лечением ВГС (определяемым как устойчивый вирусологический ответ [УВО] 12 или УВО 24) допускаются, если между завершением терапии ВГС и началом приема исследуемого препарата прошло 4 недели.
• Субъекты с вирусом гепатита В (ВГВ) могут быть включены в исследование только в том случае, если их гепатит признан исследователем клинически стабильным.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 75000/мкл
• Общий билирубин < 2,0 мг/дл. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Альбумин >= 2,8 г/дл
• Международный нормализованный коэффициент =< 1,6
• Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или рассчитанный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина

Критерий исключения:

• Инвазия воротной вены в главную портальную ветвь (Vp4), нижнюю полую вену или поражение сердца гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) на основании визуализации. Сосудистая инвазия в боковые ветви воротной вены подлежит изучению.
• Признаки диффузного ГЦР (опухоль, занимающая > 50% печени)
• Любые признаки известного метастатического заболевания

• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до радиоэмболизации

  • Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических (ФК) свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.
• Предварительное применение ингибитора анти-PD-1/PD-L1 или ингибитора анти-CTLA4, включая дурвалумаб или тремелимумаб.
• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом и/или тремелимумабом не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• История аллогенной трансплантации органов
• Признаки легочного шунта более 10% или ожидаемая доза в легких > 30 Гр
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История активного первичного иммунодефицита

• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Активная системная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой. Использование антибиотиков для лечения поверхностной инфекции или контаминации опухоли само по себе не должно рассматриваться как свидетельство инфекции.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные инъекции стероидов или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, что длиннее
• Субъекты женского пола, за исключением случаев постменопаузы или хирургической стерильности, нежелание практиковать эффективную контрацепцию по усмотрению исследователя во время исследования. Метод ритма нельзя использовать в качестве единственного метода контрацепции.
• Субъекты мужского пола, нежелание практиковать эффективную контрацепцию (по усмотрению исследователя) во время участия в этом исследовании, потому что влияние лечения SIR-Spheres на сперму или развитие будущего ребенка неизвестно.
• Неспособность или нежелание понимать или подписывать письменный документ информированного согласия
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)