Durvalumab och Tremelimumab efter radioembolisering för behandling av inoperabel, lokalt avancerad levercancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftat icke-resecerbart, lokalt avancerat hepatocellulärt karcinom enligt definitionen av Barcelona Clinic levercancer (BCLC) (B) mellanstadium eller BCLC (C) framskridet stadium utan extrahepatisk sjukdom (endast med grenportalventrombos)
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA [USA]) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila, eller om de är sexuellt aktiva och har en premenopausal kvinnlig partner måste de använda en acceptabel form av preventivmedel
• Ha en Child-Pugh klass A leverpoäng inom 7 dagar efter radioembolisering
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) enligt beskrivningen i RECIST version 1.1
• Patienter bör ha identifierats av sina respektive läkare som kandidater för radioembolisering
• Kroppsvikt > 30 kg
• Försökspersoner med kronisk infektion av hepatit C-virus (HCV) som är obehandlade får delta i studien. Dessutom är försökspersoner med framgångsrik HCV-behandling (definierad som ihållande virologiskt svar [SVR] 12 eller SVR 24) tillåtna så länge det har gått fyra veckor mellan avslutad HCV-behandling och start av studieläkemedlet
• Försökspersoner med hepatit B-virus (HBV) får endast registreras om deras hepatit bedöms som kliniskt stabil av utredaren
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/ul
• Trombocytantal >= 75 000/uL
• Totalt bilirubin < 2,0 mg/dL. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
• Aspartataminotransferas (AST/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT/serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 x övre normalgräns (ULN)
• Albumin >= 2,8 g/dL
• Internationell normaliserad ranson =< 1,6
• Uppmätt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beräknat kreatinin CL > 40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

Exklusions kriterier:

• Portalveninvasion vid huvudportalgrenen (Vp4), inferior vena cava eller hjärtinblandning av hepatocellulärt karcinom (HCC) baserat på bildbehandling. Vaskulär invasion till portvens sidogrenar är kvalificerade för studier
• Bevis på diffus HCC (tumörbelastningen upptar > 50 % av levern)
• Alla tecken på känd metastaserande sjukdom

• Större kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) inom 28 dagar före radioembolisering

  • Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) =< 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakokinetiska (PK) egenskaper hos ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca/MedImmune och utredaren
• Tidigare exponering för anti-PD-1/PD-L1-hämmare eller anti-CTLA4-hämmare, inklusive durvalumab eller tremelimumab
• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna
• Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab och/eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Historik om allogen organtransplantation
• Bevis på lunglungshunt större än 10 % eller förväntad lungdos på > 30 Gy
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för biverkningar (AE) eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 5 år före den första dosen av studiebehandlingen och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik med aktiv primär immunbrist

• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

  • Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studiebehandling och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Aktiv systemisk infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB)-testning i linje med lokal praxis. Användning av antibiotika för att behandla ytlig infektion eller kontaminering av tumör ska inte i sig betraktas som bevis på infektion
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroidinjektioner eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning)
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi, det som är längre
• Kvinnliga försökspersoner, såvida de inte är postmenopausala eller kirurgiskt sterila, ovilja att utöva effektiv preventivmedel, enligt utredarens bedömning under studien. Rytmmetoden ska inte användas som den enda preventivmetoden
• Manliga försökspersoner, ovilja att utöva effektiv preventivmedel (enligt utredarens bedömning) medan de deltar i denna studie, eftersom effekterna av SIR-Spheres-behandlingen på spermier eller på utvecklingen av ett ofött barn är okända
• Oförmåga eller ovilja att förstå eller underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)