Durwalumab i Tremelimumab po radioembolizacji w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, zdefiniowanym przez Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) w stadium pośrednim lub BCLC (C) w zaawansowanym stadium bez choroby pozawątrobowej (tylko z zakrzepicą żyły wrotnej gałęzi)
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w Stanach Zjednoczonych [USA]) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub, jeśli są aktywni seksualnie i mają partnerkę przed menopauzą, muszą stosować akceptowalną formę antykoncepcji
• Mieć ocenę wątroby klasy A w skali Childa-Pugha w ciągu 7 dni od radioembolizacji
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania), jak opisano w RECIST wersja 1.1
• Pacjenci powinni zostać zidentyfikowani przez swoich lekarzy jako kandydaci do radioembolizacji
• Masa ciała > 30 kg
• Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy nie są leczeni, są dopuszczani do badania. Ponadto pacjenci z skutecznym leczeniem HCV (zdefiniowanym jako trwała odpowiedź wirusologiczna [SVR] 12 lub SVR 24) są dopuszczani, o ile minęły 4 tygodnie między zakończeniem leczenia HCV a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy ich zapalenie wątroby zostanie uznane przez badacza za stabilne klinicznie
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Liczba płytek krwi >= 75000/ul
• Bilirubina całkowita < 2,0 mg/dl. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczani wyłącznie po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 x górna granica normy (GGN)
• Albumina >= 2,8 g/dl
• Międzynarodowa znormalizowana racja =< 1,6
• Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

Kryteria wyłączenia:

• Inwazja żyły wrotnej w głównej gałęzi wrotnej (Vp4), żyła główna dolna lub zajęcie serca przez raka wątrobowokomórkowego (HCC) na podstawie badań obrazowych. Do badania kwalifikuje się inwazja naczyń do bocznych gałęzi żyły wrotnej
• Dowód rozlanego HCC (obciążenie nowotworem zajmujące > 50% wątroby)
• Wszelkie dowody znanej choroby przerzutowej

• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed radioembolizacją

  • Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) =< 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne (PK) środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i badacza
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor anty-PD-1/PD-L1 lub inhibitor anty-CTLA4, w tym durwalumab lub tremelimumab
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień >= 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem i/lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Dowód przecieku płucnego większy niż 10% lub spodziewana dawka płucna > 30 Gy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub osłabić zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby >= 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku

  • Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Aktywne zakażenie ogólnoustrojowe, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką. Stosowanie antybiotyków w leczeniu powierzchownej infekcji lub kontaminacji guza nie może samo w sobie być uważane za dowód zakażenia
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badany (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
• pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii, cokolwiek jest dłuższe
• Kobiety, z wyjątkiem kobiet po menopauzie lub bezpłodnych chirurgicznie, niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji, według uznania badacza podczas badania. Metody rytmu nie należy stosować jako jedynej metody antykoncepcji
• Mężczyźni, niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji (według uznania badacza) podczas udziału w tym badaniu, ponieważ wpływ leczenia SIR-Spheres na plemniki lub rozwój nienarodzonego dziecka jest nieznany
• Niezdolność lub niechęć do zrozumienia lub podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)