Durvalumab og Tremelimumab etter radioembolisering for behandling av uoperabel, lokalt avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbart, lokalt avansert hepatocellulært karsinom som definert av Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) mellomstadium eller BCLC (C) avansert stadium uten ekstrahepatisk sykdom (bare med grenportalvenetrombose)
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA [US]) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile, eller hvis de er seksuelt aktive og har en kvinnelig partner før overgangsalderen, må de bruke en akseptabel form for prevensjon
• Ha en Child-Pugh klasse A-leverscore innen 7 dager etter radioembolisering
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som skissert i RECIST versjon 1.1
• Pasienter bør ha blitt identifisert av sine respektive leger som kandidater for radioembolisering
• Kroppsvekt > 30 kg
• Pasienter med kronisk infeksjon av hepatitt C-virus (HCV) som er ubehandlet er tillatt i studien. I tillegg er forsøkspersoner med vellykket HCV-behandling (definert som vedvarende virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) tillatt så lenge det har gått 4 uker mellom fullført HCV-behandling og start av studiemedikamentet
• Pasienter med hepatitt B-virus (HBV) kan bare registreres hvis hepatitten deres er bedømt som klinisk stabil av etterforskeren
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
• Blodplateantall >= 75000/uL
• Total bilirubin < 2,0 mg/dL. Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege
• Aspartataminotransferase (AST/serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x øvre normalgrense (ULN)
• Albumin >= 2,8 g/dL
• Internasjonal normalisert rasjon =< 1,6
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatinin CL > 40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance

Ekskluderingskriterier:

• Portalveneinvasjon ved hovedportalgrenen (Vp4), inferior vena cava, eller hjerteinvolvering av hepatocellulært karsinom (HCC) basert på bildediagnostikk. Vaskulær invasjon til portalvene sidegrener er kvalifisert for studier
• Bevis for diffus HCC (svulstbelastningen opptar > 50 % av leveren)
• Eventuelle tegn på kjent metastatisk sykdom

• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før radioembolisering

  • Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
• Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) =< 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstått på grunn av tidsplanen eller farmakokinetiske (PK) egenskaper til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt mellom AstraZeneca/MedImmune og etterforskeren
• Tidligere eksponering for anti-PD-1/PD-L1-hemmer eller anti-CTLA4-hemmer, inkludert durvalumab eller tremelimumab
• Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab og/eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Bevis for lunge-lungeshunt større enn 10 % eller forventet lungedose på > 30 Gy
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser (AE) betydelig eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 5 år før første dose av studiebehandling og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt

• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen

  • Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får studiebehandling og inntil 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Aktiv systemisk infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis. Bruk av antibiotika for å behandle overfladisk infeksjon eller kontaminering av svulst skal ikke i seg selv anses som bevis på infeksjon
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
• Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroidinjeksjoner eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi, den som er lengst
• Kvinnelige forsøkspersoner, med mindre postmenopausale eller kirurgisk sterile, uvilje til å praktisere effektiv prevensjon, i henhold til etterforskerens skjønn under studien. Rytmemetoden skal ikke brukes som eneste prevensjonsmetode
• Mannlige forsøkspersoner, manglende vilje til å praktisere effektiv prevensjon (etter etterforskers skjønn) mens de deltar i denne studien, fordi effekten av SIR-Spheres-behandlingen på sædceller eller på utviklingen av et ufødt barn er ukjent
• Manglende evne eller vilje til å forstå eller signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)