Simvastatine 7 jours et traitement émotionnel (SSTEP-HV)

La dépression est courante et associée à un handicap de santé considérable (Kassebaum-2016). Les antidépresseurs traditionnels agissent principalement en modulant les niveaux de monoamine dans la fente synaptique (Harmer-2017) ; cependant, les preuves que la dépression est causée par une altération de l'activité de la sérotonine ou de la noradrénaline sont faibles et incohérentes (Cowen-2015), et en effet les stratégies antidépressives actuelles restent grevées par une efficacité partielle, un profil d'effets secondaires médiocre et un début d'action thérapeutique lent (Penn -2012). Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer des médicaments antidépresseurs avec de nouveaux mécanismes d'action non monominergiques (Jha-2018) - ou, à l'inverse, d'identifier des voies physiopathologiques alternatives menant à la dépression qui peuvent être ciblées avec de nouveaux médicaments. Curieusement, il existe de plus en plus de preuves que l'inflammation périphérique et centrale joue un rôle dans la physiopathologie de la dépression (Miller-2017).

Les patients souffrant de dépression présentent systématiquement des biais négatifs dans le traitement émotionnel, qui joueraient un rôle clé dans l'étiologie et le maintien de leurs symptômes cliniques (Roiser-2013). Dans l'ensemble, des preuves solides suggèrent que les changements précoces dans le traitement émotionnel peuvent servir de marqueurs de substitution valides de l'efficacité des antidépresseurs (Harmer-2017) ; par exemple, un traitement de sept jours avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (citalopram et réboxétine respectivement) par rapport au placebo diminue la reconnaissance des expressions faciales négatives et le rappel des stimuli négatifs par rapport aux stimuli positifs chez des volontaires sains (Harmer-2004). À l'inverse, une autre étude utilisant la cytokine pro-inflammatoire interféron-α a montré que la dépression à médiation inflammatoire peut être associée à une reconnaissance accrue des expressions faciales négatives (Cooper-2017). De plus, la dépression associée à l'inflammation se caractérise par des symptômes importants d'anhédonie (Miller-2017), qui ont été liés à une diminution des réponses neuronales à l'anticipation des récompenses (Felger-2017). Un tel déficit de récompense est particulièrement réfractaire aux antidépresseurs sérotoninergiques et noradrénergiques conventionnels (McCabe-201), et même à l'antidépresseur bupropion (un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine), tout en induisant des changements positifs dans le traitement émotionnel, ne semble pas améliorer le traitement de la récompense (Walsh- 2018). Cependant, l'inversion de ce déficit dans le traitement des récompenses est toujours considérée comme un marqueur précieux de l'engagement cible pour les médicaments anti-inflammatoires dans la dépression, comme une mesure de résultat plus sensible que les échelles d'évaluation traditionnelles conçues pour capturer la symptomatologie clinique globale (Miller-2017) .

Les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase ou statines sont recommandés et largement utilisés depuis les années 80 pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires (NICE 2014). Il est maintenant établi que ces médicaments ont des effets anti-inflammatoires importants qui sont indépendants de leurs propriétés hypolipidémiantes (Jain-2005), ainsi qu'ils n'apparaissent au début du traitement qu'après sept jours d'administration (Macin-2011). Les statines sont considérées comme des médicaments extrêmement sûrs : leurs effets secondaires les plus courants sont des douleurs ou une faiblesse musculaires (généralement légères et répondant rapidement à l'arrêt ou au changement de médicament) et une élévation des transaminases hépatiques (significative uniquement en cas de maladie hépatique préexistante), alors que plus les événements indésirables graves incluent la rhabdomyolyse (myopathie très rare mais sévère associée à une élévation de la créatine kinase et à la myoglobinurie), un diabète sucré d'apparition récente (chez les personnes prédisposées présentant une hyperglycémie préexistante) et un accident vasculaire cérébral hémorragique (chez les patients ayant déjà subi un accident vasculaire cérébral hémorragique ou un infarctus lacunaire) ; cependant, des essais cliniques ont finalement conclu que ces événements indésirables attribués au traitement par statine dans la pratique courante n'en sont pas réellement la cause (Collins-2016). D'autres effets indésirables fréquents (≥ 1/100, < 1/10) mais généralement bénins incluent : rhinopharyngite, douleur pharyngo-laryngée, épistaxis, céphalées et troubles gastro-intestinaux (constipation, diarrhée, flatulence, dyspepsie, nausée). Fait important, un effet antidépresseur potentiel des statines a été confirmé chez les animaux (Kilic-2012), ainsi que cliniquement dans des études observationnelles (Parsaik-2014) et interventionnelles (Salagre-2016). Bien que leurs propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes aient été proposées, les mécanismes précis sous-jacents aux effets antidépresseurs des statines restent flous, c'est pourquoi d'autres études translationnelles ont été préconisées afin d'élucider cet aspect (Köhler-Forsberg-2017).

Dans cette étude exploratoire, nous étudierons l'effet de l'administration pendant sept jours de 20 mg de simvastatine une fois par jour par rapport à un placebo sur les tâches de traitement émotionnel et de récompense chez 50 volontaires sains. Compte tenu des preuves antérieures selon lesquelles les statines peuvent exercer des effets antidépresseurs via des voies anti-inflammatoires et anti-oxydantes, nous prévoyons que la simvastatine aura un effet positif sur le traitement des émotions et des récompenses.