7-dagars Simvastatin och emotionell bearbetning (SSTEP-HV)

Depression är vanligt och förknippat med betydande hälsonedsättningar (Kassebaum-2016). Traditionella antidepressiva medel fungerar främst genom att modulera monoaminnivåer i synapspalten (Harmer-2017); bevisen för att depression orsakas av försämrad serotonin- eller noradrenalinaktivitet är dock svaga och inkonsekventa (Cowen-2015), och nuvarande antidepressiva strategier förblir faktiskt belastade av partiell effekt, dålig biverkningsprofil och en långsam insättande av terapeutisk verkan (Penn -2012). Därför finns det ett trängande behov av att utveckla antidepressiva läkemedel med nya icke-monoaminerga verkningsmekanismer (Jha-2018) – eller, omvänt, att identifiera alternativa patofysiologiska vägar som leder till depression som kan riktas mot nya läkemedel. Intressant nog finns det växande bevis för att både perifer och central inflammation spelar en roll i depressionens patofysiologi (Miller-2017).

Patienter med depression visar konsekvent negativa fördomar i emotionell bearbetning, som tros spela en nyckelroll i etiologin och underhållet av deras kliniska symtom (Roiser-2013). Sammantaget tyder robusta bevis på att tidiga förändringar i känslomässig bearbetning kan fungera som giltiga surrogatmarkörer för antidepressiv effekt (Harmer-2017); till exempel minskar sju dagars behandling med selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (citalopram respektive reboxetin) jämfört med placebo igenkänningen av negativa ansiktsuttryck och återkallelse av negativa kontra positiva stimuli hos friska frivilliga (Harmer-2004). Omvänt visade en annan studie med det pro-inflammatoriska cytokinet interferon-α att inflammatorisk-medierad depression kan associeras med en ökad igenkänning av negativa ansiktsuttryck (Cooper-2017). Dessutom kännetecknas depression associerad med inflammation av betydande symtom på anhedoni (Miller-2017), vilket har kopplats till minskade neurala svar på belöningsförväntningar (Felger-2017). Sådant belöningsunderskott är särskilt motståndskraftigt mot konventionella serotoninerga och noradrenerga antidepressiva medel (McCabe-201), och till och med det antidepressiva läkemedlet bupropion (en hämmare av noradrenalin och dopaminåterupptag), medan den inducerar positiva förändringar i känslomässig bearbetning, verkar inte förbättra belöningsbearbetningen (Walsh) 2018). Men vändningen av detta underskott i belöningsbearbetning anses fortfarande vara en värdefull markör för målengagemang för antiinflammatoriska läkemedel vid depression, som ett mer känsligt resultatmått än traditionella betygsskalor utformade för att fånga den globala kliniska symptomatologin (Miller-2017) .

3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA-reduktashämmare eller statiner rekommenderas och har använts i stor utsträckning sedan 80-talet för primär och sekundär prevention av hjärt-kärlsjukdomar (NICE 2014). Det är nu fastställt att dessa mediciner har betydande antiinflammatoriska effekter som är oberoende av deras lipidsänkande egenskaper (Jain-2005), samt att de uppträder tidigt i behandlingen först efter sju dagars administrering (Macin-2011). Statiner anses vara extremt säkra läkemedel: deras vanligare biverkningar är muskelsmärta eller muskelsvaghet (vanligtvis mild och svarar snabbt på att stoppa eller byta medicin) och förhöjda levertransaminaser (endast signifikant i fall av redan existerande leversjukdom), medan mer allvarliga biverkningar inkluderar rabdomyolys (mycket sällsynt men svår myopati associerad med förhöjt kreatinkinas och myoglobinuri), nyuppstått diabetes mellitus (hos predisponerade individer med redan existerande hyperglykemi) och hemorragisk stroke (hos patienter med tidigare hemorragisk stroke eller lakuninfarkt) ; emellertid har kliniska prövningar slutligen kommit fram till att sådana biverkningar som tillskrivs statinbehandling i rutinmässig praxis faktiskt inte orsakas av det (Collins-2016). Andra vanliga (≥ 1/100, < 1/10) men vanligtvis milda biverkningar inkluderar: nasofaryngit, svalg-larynxsmärta, näsblod, huvudvärk och gastrointestinala störningar (förstoppning, diarré, flatulens, dyspepsi, illamående). Viktigt är att en potentiell antidepressiv effekt för statiner har bekräftats hos djur (Kilic-2012), såväl som kliniskt i observationsstudier (Parsaik-2014) och interventionella studier (Salagre-2016). Även om deras antiinflammatoriska och antioxiderande egenskaper har föreslagits, är de exakta mekanismerna bakom de antidepressiva effekterna av statiner fortfarande oklara, därför har ytterligare translationella studier förespråkats för att belysa denna aspekt (Köhler-Forsberg-2017).

I denna explorativa studie kommer vi att undersöka effekten av sju dagars administrering av simvastatin 20 mg en gång dagligen jämfört med placebo på emotionella och belöningsbearbetningsuppgifter hos 50 friska frivilliga. Med tanke på tidigare bevis för att statiner kan utöva antidepressiva effekter via antiinflammatoriska och antioxidantvägar, förutspår vi att simvastatin kommer att ha positiv effekt på känslomässig och belöningsbearbetning.