7 Tage Simvastatin und emotionale Verarbeitung (SSTEP-HV)

Depressionen sind weit verbreitet und mit erheblichen gesundheitlichen Beeinträchtigungen verbunden (Kassebaum-2016). Traditionelle Antidepressiva wirken hauptsächlich, indem sie die Monoaminspiegel im synaptischen Spalt modulieren (Harmer-2017); Die Beweise dafür, dass Depressionen durch eine beeinträchtigte Serotonin- oder Noradrenalinaktivität verursacht werden, sind jedoch schwach und widersprüchlich (Cowen-2015), und tatsächlich bleiben aktuelle Antidepressiva-Strategien durch eine teilweise Wirksamkeit, ein schlechtes Nebenwirkungsprofil und einen langsamen Beginn der therapeutischen Wirkung belastet (Penn -2012). Daher besteht ein dringender Bedarf, Antidepressiva mit neuartigen nicht-monoaminergen Wirkmechanismen zu entwickeln (Jha-2018) – oder umgekehrt alternative pathophysiologische Wege zu identifizieren, die zu Depressionen führen und mit neuen Medikamenten angegriffen werden können. Interessanterweise gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass sowohl periphere als auch zentrale Entzündungen eine Rolle in der Pathophysiologie der Depression spielen (Miller-2017).

Patienten mit Depressionen zeigen durchweg negative Verzerrungen in der emotionalen Verarbeitung, von denen angenommen wird, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Ätiologie und Aufrechterhaltung ihrer klinischen Symptome spielen (Roiser-2013). Insgesamt deuten belastbare Beweise darauf hin, dass frühe Veränderungen in der emotionalen Verarbeitung als gültige Ersatzmarker für die Wirksamkeit von Antidepressiva dienen können (Harmer-2017); Beispielsweise verringert eine siebentägige Behandlung mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Citalopram bzw. Reboxetin) im Vergleich zu Placebo die Erkennung negativer Gesichtsausdrücke und die Erinnerung an negative gegenüber positiven Stimuli bei gesunden Probanden (Harmer-2004). Umgekehrt zeigte eine weitere Studie mit dem entzündungsfördernden Zytokin Interferon-α, dass eine entzündungsvermittelte Depression mit einer erhöhten Erkennung negativer Gesichtsausdrücke einhergehen kann (Cooper-2017). Darüber hinaus ist eine mit Entzündungen verbundene Depression durch signifikante Symptome einer Anhedonie gekennzeichnet (Miller-2017), die mit einer verminderten neuronalen Reaktion auf die Belohnungserwartung in Verbindung gebracht wurde (Felger-2017). Ein solches Belohnungsdefizit ist besonders resistent gegenüber herkömmlichen serotoninergen und noradrenergen Antidepressiva (McCabe-201), und selbst das Antidepressivum Bupropion (ein Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer) scheint zwar positive Veränderungen in der emotionalen Verarbeitung hervorzurufen, scheint aber die Belohnungsverarbeitung nicht zu verbessern (Walsh-201). 2018). Die Umkehrung dieses Defizits in der Belohnungsverarbeitung wird jedoch immer noch als wertvoller Marker für die Zielbindung von entzündungshemmenden Medikamenten bei Depressionen angesehen, als sensitiveres Ergebnismaß als herkömmliche Bewertungsskalen, die zur Erfassung der globalen klinischen Symptomatologie entwickelt wurden (Miller-2017). .

Die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase-Hemmer oder Statine werden empfohlen und seit den 80er Jahren in großem Umfang zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt (NICE 2014). Es ist nun erwiesen, dass diese Medikamente signifikante entzündungshemmende Wirkungen haben, die unabhängig von ihren lipidsenkenden Eigenschaften sind (Jain-2005), und dass sie auch früh in der Behandlung erst nach sieben Tagen der Verabreichung auftreten (Macin-2011). Statine gelten als äußerst sichere Medikamente: Ihre häufigeren Nebenwirkungen sind Muskelschmerzen oder -schwäche (normalerweise leicht und sprechen schnell auf das Absetzen oder Wechseln der Medikation an) und eine Erhöhung der Lebertransaminasen (signifikant nur bei vorbestehender Lebererkrankung), während mehr Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gehören Rhabdomyolyse (sehr seltene, aber schwere Myopathie in Verbindung mit erhöhter Kreatinkinase und Myoglobinurie), neu aufgetretener Diabetes mellitus (bei prädisponierten Personen mit vorbestehender Hyperglykämie) und hämorrhagischer Schlaganfall (bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunärem Infarkt). ; Klinische Studien haben jedoch letztendlich ergeben, dass solche unerwünschten Ereignisse, die einer Statintherapie in der Routinepraxis zugeschrieben werden, nicht wirklich durch diese verursacht werden (Collins-2016). Andere häufige (≥ 1/100, < 1/10), aber gewöhnlich leichte Nebenwirkungen sind: Nasopharyngitis, Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, Nasenbluten, Kopfschmerzen und gastrointestinale Störungen (Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, Dyspepsie, Übelkeit). Wichtig ist, dass eine potenzielle antidepressive Wirkung von Statinen bei Tieren (Kilic-2012) sowie klinisch in Beobachtungs- (Parsaik-2014) und Interventionsstudien (Salagre-2016) bestätigt wurde. Obwohl ihre entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften vorgeschlagen wurden, bleiben die genauen Mechanismen, die den antidepressiven Wirkungen von Statinen zugrunde liegen, unklar, daher wurden weitere translationale Studien befürwortet, um diesen Aspekt aufzuklären (Köhler-Forsberg-2017).

In dieser explorativen Studie werden wir die Wirkung einer siebentägigen Verabreichung von Simvastatin 20 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo auf emotionale und Belohnungsverarbeitungsaufgaben bei 50 gesunden Freiwilligen untersuchen. In Anbetracht der bisherigen Beweise, dass Statine über entzündungshemmende und antioxidative Wege antidepressive Wirkungen ausüben können, sagen wir voraus, dass Simvastatin eine positive Wirkung auf die emotionale und Belohnungsverarbeitung haben wird.