7-dagers Simvastatin og emosjonell prosessering (SSTEP-HV)

Depresjon er vanlig og forbundet med betydelig helsesvikt (Kassebaum-2016). Tradisjonelle antidepressiva virker hovedsakelig ved å modulere monoaminnivåer i synaptisk spalte (Harmer-2017); Beviset for at depresjon er forårsaket av svekket serotonin- eller noradrenalinaktivitet er imidlertid svakt og inkonsekvent (Cowen-2015), og faktisk forblir nåværende antidepressiva-strategier belastet av delvis effekt, dårlig bivirkningsprofil og en langsom innsettende terapeutisk virkning (Penn -2012). Derfor er det et presserende behov for å utvikle antidepressive medisiner med nye ikke-monoaminerge virkningsmekanismer (Jha-2018) – eller omvendt å identifisere alternative patofysiologiske veier som fører til depresjon som kan målrettes med nye legemidler. Interessant nok er det økende bevis på at både perifer og sentral betennelse spiller en rolle i patofysiologien til depresjon (Miller-2017).

Pasienter med depresjon viser konsekvent negative skjevheter i emosjonell prosessering, som antas å spille en nøkkelrolle i etiologien og vedlikeholdet av deres kliniske symptomer (Roiser-2013). Samlet sett tyder robuste bevis på at tidlige endringer i emosjonell prosessering kan tjene som gyldige surrogatmarkører for antidepressiv effekt (Harmer-2017); for eksempel reduserer syv dagers behandling med selektive serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere (henholdsvis citalopram og reboxetin) sammenlignet med placebo gjenkjennelsen av negative ansiktsuttrykk og tilbakekalling av negative versus positive stimuli hos friske frivillige (Harmer-2004). Omvendt viste en annen studie med det pro-inflammatoriske cytokinet interferon-α at inflammatorisk-mediert depresjon kan assosieres med økt gjenkjennelse av negative ansiktsuttrykk (Cooper-2017). Videre er depresjon assosiert med betennelse preget av betydelige symptomer på anhedoni (Miller-2017), som har vært knyttet til reduserte nevrale responser på belønningsforventning (Felger-2017). Et slikt belønningsunderskudd er spesielt motstandsdyktig mot konvensjonelle serotoninerge og noradrenerge antidepressiva (McCabe-201), og til og med antidepressiva bupropion (en noradrenalin- og dopaminreopptakshemmer), mens den induserer positive endringer i emosjonell prosessering, ser ikke ut til å forbedre belønningsprosessen (Walsh). 2018). Imidlertid anses reverseringen av dette underskuddet i belønningsbehandling fortsatt som en verdifull markør for målengasjement for antiinflammatoriske legemidler ved depresjon, som et mer følsomt resultatmål enn tradisjonelle vurderingsskalaer designet for å fange opp den globale kliniske symptomatologien (Miller-2017) .

3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktasehemmere eller statiner anbefales og har vært mye brukt siden 80-tallet for primær og sekundær forebygging av hjerte- og karsykdommer (NICE 2014). Det er nå fastslått at disse medikamentene har betydelige antiinflammatoriske effekter som er uavhengige av deres lipidsenkende egenskaper (Jain-2005), i tillegg til at de vises tidlig i behandlingen først etter syv dagers administrering (Macin-2011). Statiner regnes som ekstremt sikre legemidler: deres mer vanlige bivirkning er muskelsmerter eller -svakhet (vanligvis mild og reagerer raskt på å stoppe eller bytte medisin) og forhøyede levertransaminaser (bare signifikant i tilfelle av eksisterende leversykdom), mens mer alvorlige bivirkninger inkluderer rabdomyolyse (svært sjelden, men alvorlig myopati assosiert med forhøyet kreatinkinase og myoglobinuri), nyoppstått diabetes mellitus (hos disponert person med allerede eksisterende hyperglykemi) og hemoragisk hjerneslag (hos pasienter med tidligere hemorragisk hjerneslag eller lakunært infarkt) ; Imidlertid har kliniske studier til slutt konkludert med at slike uønskede hendelser som tilskrives statinbehandling i rutinepraksis faktisk ikke er forårsaket av det (Collins-2016). Andre vanlige (≥ 1/100, < 1/10) men vanligvis milde bivirkninger inkluderer: nasofaryngitt, svelg-laryngeal smerte, neseblødning, hodepine og gastrointestinale forstyrrelser (forstoppelse, diaré, flatulens, dyspepsi, kvalme). Det er viktig at en potensiell antidepressiv effekt for statiner er bekreftet i dyr (Kilic-2012), så vel som klinisk i observasjonsstudier (Parsaik-2014) og intervensjonsstudier (Salagre-2016). Selv om deres antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper har blitt foreslått, er de nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for de antidepressive effektene av statiner fortsatt uklare, derfor har ytterligere translasjonsstudier blitt foreslått for å belyse dette aspektet (Köhler-Forsberg-2017).

I denne utforskende studien vil vi undersøke effekten av syv-dagers administrering av simvastatin 20 mg en gang daglig sammenlignet med placebo på emosjonelle og belønningsprosesseringsoppgaver hos 50 friske frivillige. I lys av tidligere bevis på at statiner kan ha antidepressive effekter via antiinflammatoriske og antioksidantveier, spår vi at simvastatin vil ha positiv effekt på emosjonell og belønningsprosessering.