7-dniowa symwastatyna i przetwarzanie emocjonalne (SSTEP-HV)

Depresja jest powszechna i wiąże się ze znaczną niepełnosprawnością zdrowotną (Kassebaum-2016). Tradycyjne leki przeciwdepresyjne działają głównie poprzez modulowanie poziomów monoamin w szczelinie synaptycznej (Harmer-2017); jednak dowody na to, że depresja jest spowodowana upośledzoną aktywnością serotoniny lub noradrenaliny, są słabe i niespójne (Cowen-2015), a obecne strategie antydepresyjne są nadal obciążone częściową skutecznością, słabym profilem skutków ubocznych i powolnym początkiem działania terapeutycznego (Penn -2012). Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania leków przeciwdepresyjnych o nowych niemonoaminergicznych mechanizmach działania (Jha-2018) - lub odwrotnie, zidentyfikowania alternatywnych szlaków patofizjologicznych prowadzących do depresji, na które można ukierunkować nowe leki. Co intrygujące, istnieje coraz więcej dowodów na to, że zarówno zapalenie obwodowe, jak i ośrodkowe odgrywają rolę w patofizjologii depresji (Miller-2017).

Pacjenci z depresją konsekwentnie wykazują negatywne tendencje w przetwarzaniu emocji, które, jak się uważa, odgrywają kluczową rolę w etiologii i utrzymywaniu się ich objawów klinicznych (Roiser-2013). Ogólnie rzecz biorąc, solidne dowody sugerują, że wczesne zmiany w przetwarzaniu emocji mogą służyć jako ważne zastępcze markery skuteczności leków przeciwdepresyjnych (Harmer-2017); na przykład siedmiodniowe leczenie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (odpowiednio citalopram i reboksetyna) w porównaniu z placebo zmniejsza rozpoznawanie negatywnych wyrazów twarzy i przypominanie sobie negatywnych i pozytywnych bodźców u zdrowych ochotników (Harmer-2004). I odwrotnie, inne badanie z użyciem prozapalnej cytokiny interferonu-α wykazało, że depresja wywołana stanem zapalnym może być związana ze zwiększonym rozpoznawaniem negatywnych wyrazów twarzy (Cooper-2017). Ponadto depresja związana ze stanem zapalnym charakteryzuje się znaczącymi objawami anhedonii (Miller-2017), która została powiązana ze zmniejszonymi reakcjami neuronów na oczekiwanie nagrody (Felger-2017). Taki niedobór nagrody jest szczególnie oporny na konwencjonalne antydepresanty serotoninergiczne i noradrenergiczne (McCabe-201), a nawet przeciwdepresyjny bupropion (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy), chociaż wywołuje pozytywne zmiany w przetwarzaniu emocjonalnym, wydaje się nie poprawiać przetwarzania nagrody (Walsh- 2018). Jednak odwrócenie tego deficytu w przetwarzaniu nagrody jest nadal uważane za cenny wskaźnik docelowego zaangażowania leków przeciwzapalnych w depresji, jako bardziej czuła miara wyniku niż tradycyjne skale oceny zaprojektowane w celu uchwycenia globalnej symptomatologii klinicznej (Miller-2017) .

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA lub statyny są zalecane i szeroko stosowane od lat 80. w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób układu krążenia (NICE 2014). Obecnie ustalono, że leki te mają znaczące działanie przeciwzapalne, które jest niezależne od ich właściwości obniżających poziom lipidów (Jain-2005), a także pojawia się na wczesnym etapie leczenia dopiero po siedmiu dniach podawania (Macin-2011). Statyny są uważane za leki wyjątkowo bezpieczne: ich częstszym działaniem niepożądanym są bóle lub osłabienie mięśni (zwykle łagodne i szybko reagujące na odstawienie lub zmianę leku) oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (istotne tylko w przypadku wcześniej istniejącej choroby wątroby), podczas gdy bardziej poważne działania niepożądane obejmują rabdomiolizę (bardzo rzadką, ale ciężką miopatię związaną ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej i mioglobinurią), nowo wykrytą cukrzycę (u osób predysponowanych z istniejącą wcześniej hiperglikemią) oraz udar krwotoczny (u pacjentów po wcześniejszym udarze krwotocznym lub zawale lakunarnym) ; jednak badania kliniczne ostatecznie wykazały, że takie zdarzenia niepożądane przypisywane terapii statynami w rutynowej praktyce nie są w rzeczywistości przez nią spowodowane (Collins-2016). Inne częste (≥ 1/100, < 1/10), ale zwykle łagodne działania niepożądane to: zapalenie nosogardła, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, ból głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zaparcia, biegunka, wzdęcia, niestrawność, nudności). Co ważne, potencjalne działanie przeciwdepresyjne statyn zostało potwierdzone u zwierząt (Kilic-2012), a także klinicznie w badaniach obserwacyjnych (Parsaik-2014) i interwencyjnych (Salagre-2016). Chociaż zaproponowano ich właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające, dokładne mechanizmy leżące u podstaw przeciwdepresyjnego działania statyn pozostają niejasne, dlatego zaleca się dalsze badania translacyjne w celu wyjaśnienia tego aspektu (Köhler-Forsberg-2017).

W tym eksploracyjnym badaniu zbadamy wpływ 7-dniowego podawania symwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo na zadania związane z przetwarzaniem emocji i nagrody u 50 zdrowych ochotników. W świetle wcześniejszych dowodów na to, że statyny mogą wywierać działanie przeciwdepresyjne poprzez szlaki przeciwzapalne i przeciwutleniające, przewidujemy, że symwastatyna będzie miała pozytywny wpływ na przetwarzanie emocji i nagrody.