Sinvastatina de 7 dias e processamento emocional (SSTEP-HV)

A depressão é comum e está associada a considerável incapacidade de saúde (Kassebaum-2016). Os antidepressivos tradicionais funcionam principalmente modulando os níveis de monoamina na fenda sináptica (Harmer-2017); no entanto, as evidências de que a depressão é causada por atividade prejudicada de serotonina ou noradrenalina são fracas e inconsistentes (Cowen-2015) e, de fato, as estratégias antidepressivas atuais permanecem sobrecarregadas por eficácia parcial, perfil de efeitos colaterais insatisfatório e início lento da ação terapêutica (Penn -2012). Portanto, há uma necessidade premente de desenvolver medicamentos antidepressivos com novos mecanismos de ação não monoaminérgicos (Jha-2018) - ou, inversamente, identificar vias fisiopatológicas alternativas que levam à depressão que possam ser direcionadas com novos medicamentos. Curiosamente, há evidências crescentes de que tanto a inflamação periférica quanto a central desempenham um papel na fisiopatologia da depressão (Miller-2017).

Pacientes com depressão apresentam consistentemente vieses negativos no processamento emocional, que se acredita desempenhar um papel fundamental na etiologia e manutenção de seus sintomas clínicos (Roiser-2013). No geral, evidências robustas sugerem que mudanças precoces no processamento emocional podem servir como marcadores substitutos válidos da eficácia do antidepressivo (Harmer-2017); por exemplo, o tratamento de sete dias com inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (citalopram e reboxetina, respectivamente) em comparação com placebo diminui o reconhecimento de expressões faciais negativas e a recordação de estímulos negativos versus positivos em voluntários saudáveis ​​(Harmer-2004). Por outro lado, outro estudo usando a citocina pró-inflamatória interferon-α mostrou que a depressão mediada por inflamação pode estar associada a um aumento do reconhecimento de expressões faciais negativas (Cooper-2017). Além disso, a depressão associada à inflamação é caracterizada por sintomas significativos de anedonia (Miller-2017), que tem sido associada a respostas neurais diminuídas para recompensar a antecipação (Felger-2017). Esse déficit de recompensa é particularmente refratário aos antidepressivos serotoninérgicos e noradrenérgicos convencionais (McCabe-201), e mesmo o antidepressivo bupropiona (um inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina), embora induza mudanças positivas no processamento emocional, parece não melhorar o processamento de recompensa (Walsh- 2018). No entanto, a reversão desse déficit no processamento de recompensa ainda é considerada um marcador valioso de engajamento alvo para drogas anti-inflamatórias na depressão, como uma medida de resultado mais sensível do que as escalas de classificação tradicionais projetadas para capturar a sintomatologia clínica global (Miller-2017) .

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase ou estatinas são recomendados e têm sido amplamente utilizados desde os anos 80 para a prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares (NICE 2014). Está agora estabelecido que esses medicamentos têm efeitos anti-inflamatórios significativos que são independentes de suas propriedades hipolipemiantes (Jain-2005), além de aparecerem no início do tratamento somente após sete dias de administração (Macin-2011). As estatinas são consideradas drogas extremamente seguras: seus efeitos colaterais mais comuns são dor muscular ou fraqueza (geralmente leve e respondendo rapidamente à interrupção ou troca de medicação) e elevação das transaminases hepáticas (significativa apenas em caso de doença hepática pré-existente), enquanto mais eventos adversos graves incluem rabdomiólise (miopatia muito rara, mas grave, associada a creatina quinase elevada e mioglobinúria), diabetes mellitus de início recente (em indivíduos predispostos com hiperglicemia pré-existente) e acidente vascular cerebral hemorrágico (em pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico prévio ou infarto lacunar) ; no entanto, os ensaios clínicos concluíram que tais eventos adversos atribuídos à terapia com estatina na prática de rotina não são realmente causados ​​por ela (Collins-2016). Outros efeitos colaterais comuns (≥ 1/100, < 1/10), mas geralmente leves, incluem: nasofaringite, dor faringo-laríngea, epistaxe, dor de cabeça e distúrbios gastrointestinais (prisão de ventre, diarreia, flatulência, dispepsia, náusea). É importante ressaltar que um potencial efeito antidepressivo das estatinas foi confirmado em animais (Kilic-2012), bem como clinicamente em estudos observacionais (Parsaik-2014) e intervencionais (Salagre-2016). Embora suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes tenham sido propostas, os mecanismos precisos subjacentes aos efeitos antidepressivos das estatinas permanecem obscuros, portanto, estudos translacionais adicionais foram defendidos para elucidar esse aspecto (Köhler-Forsberg-2017).

Neste estudo exploratório, investigaremos o efeito da administração de sete dias de sinvastatina 20mg uma vez ao dia em comparação com placebo em tarefas de processamento emocional e de recompensa em 50 voluntários saudáveis. Tendo em vista as evidências anteriores de que as estatinas podem exercer efeitos antidepressivos por meio de vias anti-inflamatórias e antioxidantes, prevemos que a sinvastatina terá efeito positivo no processamento emocional e de recompensa.