7-dages simvastatin og følelsesmæssig behandling (SSTEP-HV)

Depression er almindelig og forbundet med betydelige helbredsmæssige handicap (Kassebaum-2016). Traditionelle antidepressiva virker hovedsageligt ved at modulere monoaminniveauer i den synaptiske kløft (Harmer-2017); beviset for, at depression er forårsaget af nedsat serotonin- eller noradrenalinaktivitet er imidlertid svagt og inkonsekvent (Cowen-2015), og de nuværende antidepressive strategier forbliver faktisk belastet af delvis effekt, dårlig bivirkningsprofil og en langsom indtræden af ​​terapeutisk virkning (Penn -2012). Derfor er der et presserende behov for at udvikle antidepressiv medicin med nye ikke-monoaminerge virkningsmekanismer (Jha-2018) - eller omvendt at identificere alternative patofysiologiske veje, der fører til depression, som kan målrettes med nye lægemidler. Spændende nok er der voksende evidens for, at både perifer og central inflammation spiller en rolle i depressionens patofysiologi (Miller-2017).

Patienter med depression viser konsekvent negative skævheder i følelsesmæssig behandling, som menes at spille en nøglerolle i ætiologien og vedligeholdelsen af ​​deres kliniske symptomer (Roiser-2013). Samlet set tyder robuste beviser på, at tidlige ændringer i følelsesmæssig behandling kan tjene som gyldige surrogatmarkører for antidepressiv effekt (Harmer-2017); for eksempel reducerer syv dages behandling med selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (henholdsvis citalopram og reboxetin) sammenlignet med placebo genkendelsen af ​​negative ansigtsudtryk og genkaldelse af negative versus positive stimuli hos raske frivillige (Harmer-2004). Omvendt viste en anden undersøgelse, der brugte det pro-inflammatoriske cytokin interferon-α, at inflammatorisk-medieret depression kan være forbundet med en øget genkendelse af negative ansigtsudtryk (Cooper-2017). Ydermere er depression forbundet med inflammation karakteriseret ved betydelige symptomer på anhedoni (Miller-2017), som er blevet forbundet med formindskede neurale reaktioner på belønningsforventning (Felger-2017). Et sådant belønningsunderskud er særligt modstandsdygtigt over for konventionelle serotoninerge og noradrenerge antidepressiva (McCabe-201), og selv det antidepressive middel bupropion (en noradrenalin- og dopamingenoptagelseshæmmer), mens den inducerer positive ændringer i følelsesmæssig behandling, ser ikke ud til at forbedre belønningsbehandlingen (Walsh) 2018). Reverseringen af ​​dette underskud i belønningsbehandling betragtes dog stadig som en værdifuld markør for målengagement for antiinflammatoriske lægemidler i depression, som et mere følsomt resultatmål end traditionelle vurderingsskalaer designet til at fange den globale kliniske symptomatologi (Miller-2017) .

3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktasehæmmere eller statiner anbefales og har været meget brugt siden 80'erne til primær og sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme (NICE 2014). Det er nu fastslået, at disse medikamenter har betydelige anti-inflammatoriske virkninger, der er uafhængige af deres lipidsænkende egenskaber (Jain-2005), såvel som først optræder tidligt i behandlingen efter syv dages administration (Macin-2011). Statiner betragtes som ekstremt sikre lægemidler: deres mere almindelige bivirkning er muskelsmerter eller -svaghed (sædvanligvis mild og reagerer hurtigt på at stoppe eller skifte medicin) og forhøjede levertransaminaser (kun signifikant i tilfælde af allerede eksisterende leversygdom), hvorimod mere alvorlige bivirkninger omfatter rhabdomyolyse (meget sjælden, men alvorlig myopati forbundet med forhøjet kreatinkinase og myoglobinuri), nyopstået diabetes mellitus (hos disponeret person med allerede eksisterende hyperglykæmi) og hæmoragisk slagtilfælde (hos patienter med tidligere hæmoragisk slagtilfælde eller lakunært infarkt) ; kliniske forsøg har dog i sidste ende konkluderet, at sådanne bivirkninger, der tilskrives statinbehandling i rutinepraksis, faktisk ikke er forårsaget af det (Collins-2016). Andre almindelige (≥ 1/100, < 1/10) men sædvanligvis milde bivirkninger omfatter: nasopharyngitis, pharyngo-laryngeal smerte, epistaxis, hovedpine og mave-tarmforstyrrelser (forstoppelse, diarré, flatulens, dyspepsi, kvalme). Det er vigtigt, at en potentiel antidepressiv effekt for statiner er blevet bekræftet i dyr (Kilic-2012), såvel som klinisk i observationelle (Parsaik-2014) og interventionelle undersøgelser (Salagre-2016). Selvom deres anti-inflammatoriske og antioxidante egenskaber er blevet foreslået, er de præcise mekanismer, der ligger til grund for de antidepressive virkninger af statiner, stadig uklare, og derfor er yderligere translationelle undersøgelser blevet anbefalet for at belyse dette aspekt (Köhler-Forsberg-2017).

I denne eksplorative undersøgelse vil vi undersøge effekten af ​​syv-dages administration af simvastatin 20 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo på følelsesmæssige og belønningsbehandlingsopgaver hos 50 raske frivillige. I lyset af de tidligere beviser for, at statiner kan udøve antidepressive virkninger via antiinflammatoriske og antioxidantveje, forudser vi, at simvastatin vil have en positiv effekt på følelsesmæssig og belønningsbehandling.