7 dagen simvastatine en emotionele verwerking (SSTEP-HV)

Depressie komt vaak voor en gaat gepaard met aanzienlijke gezondheidsbeperkingen (Kassebaum-2016). Traditionele antidepressiva werken voornamelijk door de monoaminespiegels in de synaptische spleet te moduleren (Harmer-2017); het bewijs dat depressie wordt veroorzaakt door verminderde serotonine- of noradrenalineactiviteit is echter zwak en inconsistent (Cowen-2015), en de huidige antidepressieve strategieën blijven inderdaad belast door gedeeltelijke werkzaamheid, een slecht bijwerkingenprofiel en een traag begin van therapeutische werking (Penn -2012). Daarom is er een dringende behoefte aan het ontwikkelen van antidepressiva met nieuwe niet-monoaminerge werkingsmechanismen (JBZ-2018) - of, omgekeerd, aan het identificeren van alternatieve pathofysiologische routes die leiden tot depressie die kunnen worden aangepakt met nieuwe medicijnen. Het is intrigerend dat er steeds meer aanwijzingen zijn dat zowel perifere als centrale ontsteking een rol spelen in de pathofysiologie van depressie (Miller-2017).

Patiënten met depressie vertonen consequent negatieve vooroordelen in emotionele verwerking, waarvan wordt aangenomen dat ze een sleutelrol spelen in de etiologie en instandhouding van hun klinische symptomen (Roiser-2013). Over het algemeen suggereert robuust bewijs dat vroege veranderingen in emotionele verwerking kunnen dienen als geldige surrogaatmarkers voor de werkzaamheid van antidepressiva (Harmer-2017); bijvoorbeeld zeven dagen behandeling met selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (respectievelijk citalopram en reboxetine) in vergelijking met placebo vermindert de herkenning van negatieve gezichtsuitdrukkingen en het terugroepen van negatieve versus positieve stimuli bij gezonde vrijwilligers (Harmer-2004). Omgekeerd toonde een andere studie met het pro-inflammatoire cytokine interferon-α aan dat inflammatoire gemedieerde depressie kan worden geassocieerd met een verhoogde herkenning van negatieve gezichtsuitdrukkingen (Cooper-2017). Bovendien wordt depressie geassocieerd met ontsteking gekenmerkt door significante symptomen van anhedonie (Miller-2017), die in verband zijn gebracht met verminderde neurale reacties op beloningsanticipatie (Felger-2017). Een dergelijk beloningstekort is bijzonder ongevoelig voor conventionele serotonerge en noradrenerge antidepressiva (McCabe-201), en zelfs het antidepressivum bupropion (een noradrenaline- en dopamineheropnameremmer), hoewel het positieve veranderingen in de emotionele verwerking veroorzaakt, lijkt de verwerking van beloningen niet te verbeteren (Walsh- 2018). De omkering van dit tekort in beloningsverwerking wordt echter nog steeds beschouwd als een waardevolle marker van doelbetrokkenheid voor ontstekingsremmende medicijnen bij depressie, als een gevoeligere uitkomstmaat dan traditionele beoordelingsschalen die zijn ontworpen om de wereldwijde klinische symptomatologie vast te leggen (Miller-2017) .

De 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductaseremmers of statines worden aanbevolen en worden sinds de jaren '80 veel gebruikt voor de primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten (NICE 2014). Het is nu vastgesteld dat deze medicijnen significante ontstekingsremmende effecten hebben die onafhankelijk zijn van hun lipidenverlagende eigenschappen (Jain-2005), en dat ze ook pas na zeven dagen toediening aan het begin van de behandeling verschijnen (Macin-2011). Statines worden beschouwd als extreem veilige medicijnen: hun meest voorkomende bijwerkingen zijn spierpijn of -zwakte (meestal licht en snel reagerend op het stoppen of wisselen van medicatie) en verhoging van levertransaminasen (alleen significant in het geval van een reeds bestaande leveraandoening), terwijl meer Ernstige bijwerkingen zijn onder meer rabdomyolyse (zeer zeldzame maar ernstige myopathie geassocieerd met verhoogd creatinekinase en myoglobinurie), nieuw ontstane diabetes mellitus (bij hiervoor vatbaar persoon met reeds bestaande hyperglykemie) en hemorragische beroerte (bij patiënten met een hemorragische beroerte of lacunair infarct). ; klinische onderzoeken hebben echter uiteindelijk geconcludeerd dat dergelijke bijwerkingen die in de dagelijkse praktijk aan statinetherapie worden toegeschreven, er niet echt door worden veroorzaakt (Collins-2016). Andere vaak voorkomende (≥ 1/100, < 1/10) maar meestal milde bijwerkingen zijn: nasofaryngitis, faryngo-laryngeale pijn, epistaxis, hoofdpijn en gastro-intestinale stoornissen (constipatie, diarree, flatulentie, dyspepsie, misselijkheid). Belangrijk is dat een mogelijk antidepressief effect van statines is bevestigd bij dieren (Kilic-2012), evenals klinisch in observationele (Parsaik-2014) en interventionele studies (Salagre-2016). Hoewel hun ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen zijn voorgesteld, blijven de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan de antidepressieve effecten van statines onduidelijk, daarom zijn verdere translationele studies aanbevolen om dit aspect op te helderen (Köhler-Forsberg-2017).

In deze verkennende studie zullen we het effect onderzoeken van zevendaagse toediening van simvastatine 20 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo op emotionele en beloningsverwerkingstaken bij 50 gezonde vrijwilligers. Gezien het eerdere bewijs dat statines antidepressieve effecten kunnen uitoefenen via ontstekingsremmende en antioxiderende routes, voorspellen we dat simvastatine een positief effect zal hebben op de verwerking van emoties en beloningen.