Simvastatina di 7 giorni ed elaborazione emotiva (SSTEP-HV)

La depressione è comune e associata a notevoli disabilità sanitarie (Kassebaum-2016). Gli antidepressivi tradizionali funzionano principalmente modulando i livelli di monoamine nella fessura sinaptica (Harmer-2017); tuttavia, l'evidenza che la depressione è causata da un'attività ridotta della serotonina o della noradrenalina è debole e incoerente (Cowen-2015), e in effetti le attuali strategie antidepressive rimangono gravate da efficacia parziale, scarso profilo degli effetti collaterali e un lento inizio dell'azione terapeutica (Penn -2012). Pertanto, vi è un urgente bisogno di sviluppare farmaci antidepressivi con nuovi meccanismi d'azione non monoaminergici (Jha-2018) o, al contrario, di identificare percorsi patofisiologici alternativi che portano alla depressione che possono essere presi di mira con nuovi farmaci. Curiosamente, ci sono prove crescenti che sia l'infiammazione periferica che quella centrale svolgono un ruolo nella patofisiologia della depressione (Miller-2017).

I pazienti con depressione mostrano costantemente pregiudizi negativi nell'elaborazione emotiva, che si ritiene svolgano un ruolo chiave nell'eziologia e nel mantenimento dei loro sintomi clinici (Roiser-2013). Complessivamente, solide prove suggeriscono che i primi cambiamenti nell'elaborazione emotiva possono servire come validi marcatori surrogati dell'efficacia antidepressiva (Harmer-2017); per esempio, un trattamento di sette giorni con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (rispettivamente citalopram e reboxetina) rispetto al placebo riduce il riconoscimento delle espressioni facciali negative e il ricordo di stimoli negativi rispetto a quelli positivi nei volontari sani (Harmer-2004). Al contrario, un altro studio che utilizzava la citochina pro-infiammatoria interferone-α ha mostrato che la depressione mediata dall'infiammazione può essere associata a un maggiore riconoscimento delle espressioni facciali negative (Cooper-2017). Inoltre, la depressione associata all'infiammazione è caratterizzata da sintomi significativi di anedonia (Miller-2017), che è stata collegata a risposte neurali ridotte per premiare l'anticipazione (Felger-2017). Tale deficit di ricompensa è particolarmente refrattario agli antidepressivi serotoninergici e noradrenergici convenzionali (McCabe-201), e anche l'antidepressivo bupropione (un inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina), pur inducendo cambiamenti positivi nell'elaborazione emotiva, sembra non migliorare l'elaborazione della ricompensa (Walsh- 2018). Tuttavia, l'inversione di questo deficit nell'elaborazione della ricompensa è ancora considerata un indicatore prezioso dell'impegno target per i farmaci antinfiammatori nella depressione, come una misura di esito più sensibile rispetto alle tradizionali scale di valutazione progettate per catturare la sintomatologia clinica globale (Miller-2017) .

Gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi o statine sono consigliati e sono stati ampiamente utilizzati fin dagli anni '80 per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari (NICE 2014). È ormai accertato che questi farmaci hanno effetti antinfiammatori significativi indipendenti dalle loro proprietà ipolipemizzanti (Jain-2005), oltre a comparire all'inizio del trattamento solo dopo sette giorni di somministrazione (Macin-2011). Le statine sono considerate farmaci estremamente sicuri: il loro effetto collaterale più comune è il dolore o la debolezza muscolare (di solito lieve e che risponde rapidamente all'interruzione o al cambio di farmaco) e l'aumento delle transaminasi epatiche (significativo solo in caso di malattia epatica preesistente), mentre più eventi avversi gravi includono rabdomiolisi (miopatia molto rara ma grave associata a creatina chinasi elevata e mioglobinuria), diabete mellito di nuova insorgenza (in soggetti predisposti con iperglicemia preesistente) e ictus emorragico (in pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare) ; tuttavia, gli studi clinici hanno infine concluso che tali eventi avversi attribuiti alla terapia con statine nella pratica di routine non sono effettivamente causati da essa (Collins-2016). Altri effetti collaterali comuni (≥ 1/100, < 1/10) ma generalmente lievi includono: rinofaringite, dolore faringo-laringeo, epistassi, mal di testa e disturbi gastrointestinali (stitichezza, diarrea, flatulenza, dispepsia, nausea). È importante sottolineare che un potenziale effetto antidepressivo delle statine è stato confermato negli animali (Kilic-2012), nonché clinicamente in studi osservazionali (Parsaik-2014) e interventistici (Salagre-2016). Sebbene siano state proposte le loro proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, i precisi meccanismi alla base degli effetti antidepressivi delle statine rimangono poco chiari, pertanto sono stati sostenuti ulteriori studi traslazionali per chiarire questo aspetto (Köhler-Forsberg-2017).

In questo studio esplorativo, esamineremo l'effetto della somministrazione di sette giorni di simvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo sui compiti di elaborazione emotiva e di ricompensa in 50 volontari sani. Alla luce delle precedenti prove che le statine possono esercitare effetti antidepressivi attraverso percorsi antinfiammatori e antiossidanti, prevediamo che la simvastatina avrà un effetto positivo sull'elaborazione emotiva e sulla ricompensa.