7denní simvastatin a emoční zpracování (SSTEP-HV)

Deprese je běžná a je spojena se značným zdravotním postižením (Kassebaum-2016). Tradiční antidepresiva působí především modulací hladin monoaminů v synaptické štěrbině (Harmer-2017); nicméně důkazy, že deprese je způsobena narušenou aktivitou serotoninu nebo noradrenalinu, jsou slabé a nekonzistentní (Cowen-2015), a skutečně současné antidepresivní strategie zůstávají zatíženy částečnou účinností, špatným profilem vedlejších účinků a pomalým nástupem terapeutického účinku (Penn -2012). Existuje proto naléhavá potřeba vyvinout antidepresiva s novými nemonoaminergními mechanismy účinku (Jha-2018) – nebo naopak identifikovat alternativní patofyziologické cesty vedoucí k depresi, na které lze cílit pomocí nových léků. Je zajímavé, že přibývá důkazů, že jak periferní, tak centrální zánět hrají roli v patofyziologii deprese (Miller-2017).

Pacienti s depresí trvale vykazují negativní předsudky v emočním zpracování, o kterých se předpokládá, že hrají klíčovou roli v etiologii a udržování jejich klinických příznaků (Roiser-2013). Celkově robustní důkazy naznačují, že rané změny v emočním zpracování mohou sloužit jako platné náhradní markery antidepresivní účinnosti (Harmer-2017); například sedmidenní léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (citalopram, resp. reboxetin) ve srovnání s placebem snižuje rozpoznávání negativních výrazů obličeje a vybavování si negativních versus pozitivních podnětů u zdravých dobrovolníků (Harmer-2004). Naopak jiná studie využívající prozánětlivý cytokin interferon-α ukázala, že deprese zprostředkovaná zánětem může být spojena se zvýšeným rozpoznáváním negativních výrazů obličeje (Cooper-2017). Kromě toho je deprese spojená se zánětem charakterizována významnými příznaky anhedonie (Miller-2017), která byla spojena se sníženými nervovými reakcemi na očekávání odměny (Felger-2017). Takový deficit odměny je zvláště odolný vůči konvenčním serotoninergním a noradrenergním antidepresivům (McCabe-201), a dokonce i antidepresivu bupropion (inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu), ačkoliv vyvolává pozitivní změny v emočním zpracování, nezdá se, že by zlepšil zpracování odměny (Walsh- 2018). Zvrácení tohoto deficitu ve zpracování odměn je však stále považováno za cenný ukazatel cílového zapojení pro protizánětlivé léky v depresi, jako citlivější výsledné měřítko než tradiční hodnotící škály navržené k zachycení globální klinické symptomatologie (Miller-2017) .

Doporučují se inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktázy neboli statiny, které se od 80. let široce používají pro primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (NICE 2014). Nyní je zjištěno, že tyto léky mají významné protizánětlivé účinky, které jsou nezávislé na jejich vlastnostech snižujících lipidy (Jain-2005), a také se objevují na počátku léčby až po sedmi dnech podávání (Macin-2011). Statiny jsou považovány za extrémně bezpečné léky: jejich častějším vedlejším účinkem je svalová bolest nebo slabost (obvykle mírná a rychle reagující na vysazení nebo změnu medikace) a zvýšení jaterních transamináz (významné pouze v případě již existujícího onemocnění jater), zatímco více závažné nežádoucí účinky zahrnují rhabdomyolýzu (velmi vzácná, ale závažná myopatie spojená se zvýšenou kreatinkinázou a myoglobinurií), nově vzniklý diabetes mellitus (u predisponovaného jedince s již existující hyperglykémií) a hemoragickou cévní mozkovou příhodu (u pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem) ; klinické studie však nakonec dospěly k závěru, že takové nežádoucí účinky připisované terapii statiny v běžné praxi ve skutečnosti nejsou způsobeny (Collins-2016). Mezi další časté (≥ 1/100, < 1/10), ale obvykle mírné vedlejší účinky patří: nazofaryngitida, faryngo-laryngeální bolest, epistaxe, bolest hlavy a gastrointestinální poruchy (zácpa, průjem, plynatost, dyspepsie, nauzea). Důležité je, že potenciální antidepresivní účinek statinů byl potvrzen u zvířat (Kilic-2012), stejně jako klinicky v observačních (Parsaik-2014) a intervenčních studiích (Salagre-2016). Přestože byly navrženy jejich protizánětlivé a antioxidační vlastnosti, přesné mechanismy, které jsou základem antidepresivních účinků statinů, zůstávají nejasné, a proto byly pro objasnění tohoto aspektu obhajovány další translační studie (Köhler-Forsberg-2017).

V této průzkumné studii budeme zkoumat účinek sedmidenního podávání simvastatinu 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem na emoční úkoly a úkoly zpracování odměny u 50 zdravých dobrovolníků. S ohledem na předchozí důkazy, že statiny mohou vykazovat antidepresivní účinky prostřednictvím protizánětlivých a antioxidačních cest, předpokládáme, že simvastatin bude mít pozitivní vliv na emoční zpracování a zpracování odměn.