L'encorafenib, le binimetinib et le palbociclib dans le mélanome métastatique avec mutation BRAF (CELEBRATE)

Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, de phase IB, à escalade de dose avec extension de dose, conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'association encorafenib, binimetinib et palbociclib. Les patients atteints d'un mélanome non traité ou déjà traité, porteur d'une mutation BRAFV600, localement avancé/non résécable ou métastatique, sont éligibles. Il y aura 3 niveaux de dose :

Tableau 1 : Niveau de dose Description Niveau de dose Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450 mg par jour 45 mg BID 75 mg par jour 21/7* D2 450 mg par jour 45 mg BID 100 mg par jour 21/7* D3 450 mg par jour 45 mg BID 125 mg par jour 21/7*

* 21 jours consécutifs de traitement, suivis de 7 jours consécutifs sans traitement dans un cycle de 28 jours.

Des schémas posologiques et des calendriers de dosage alternatifs peuvent être interrogés en fonction de la nature et du moment des toxicités rencontrées.

La première dose à évaluer sera le niveau de dose D1 et l'escalade de dose suivra en utilisant une conception standard 3 + 3 (voir la figure 6). Les décisions d'escalade/de désescalade de dose seront prises par le comité de gestion de l'essai.

Les toxicités limitant la dose (DLT) seront surveillées au cours des 28 premiers jours de traitement. Une fois que chaque niveau de dose de 3 patients a terminé la période d'observation DLT, le TMC se réunira et examinera les informations disponibles sur la toxicité et le dosage et déterminera le schéma posologique pour le niveau de dose suivant de 3 patients et/ou identifiera le RP2D pour la phase d'expansion de la dose .

Environ 30 patients supplémentaires seront recrutés dans chacune des deux cohortes au cours de la phase d'expansion de la dose. Une cohorte sera composée de patients précédemment non traités ou de patients traités sans exposition préalable à un traitement par inhibiteur de BRAF et MEK. La deuxième cohorte sera composée de patients qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF et MEK.

Un minimum de 10 patients dans chaque cohorte doit avoir un échantillon de tumeur nouvellement obtenu au départ. L'accumulation peut être limitée pour y parvenir. Le traitement des patients dans les deux phases se poursuivra jusqu'à ce que la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou tout autre critère d'arrêt soit satisfait.

Aux fins des analyses finales, l'étude sera considérée comme terminée lorsque 12 mois se seront écoulés depuis le premier jour de traitement du dernier patient inscrit à la phase d'expansion.

Les patients adultes avec un diagnostic de mélanome BRAFV600 positif, localement avancé/non résécable ou métastatique qui répondent à tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion seront éligibles pour participer à cette étude.

Le recrutement aura lieu à partir de tous les sites activés dans la phase actuellement ouverte et le niveau de dose de l'étude. Le niveau de dose 1 sera le premier à ouvrir et recrutera 3 patients au minimum. Le TMC évaluera et déterminera le niveau de dose pour les prochains patients à ouvrir au recrutement en conséquence. Les participants à la phase d'escalade de dose seront évaluables pour évaluation s'ils terminent 80 % de leur premier cycle de traitement combiné ou s'ils subissent un DLT.

Une fois que le RP2D a été déterminé par le TMC, le recrutement continuera de se produire à partir de tous les sites activés dans la phase d'expansion de dose de l'étude. Tous les patients de cette phase recevront le RP2D. Les patients en phase d'extension de dose seront affectés à l'une des 2 cohortes en fonction de leur statut de traitement (soit naïfs d'inhibiteur de BRAF/MEK, soit déjà traités).

Un certain nombre d'évaluations auront lieu pendant que le patient est sous traitement, ainsi que les suivantes :

L'échantillonnage PK sera collecté dans le cadre des évaluations de la sécurité conformément au calendrier des événements de la section 3. Les jours d'échantillonnage PK pour les niveaux de creux (cycle 1 jour 15 et cycle 2 jour 1), les visites d'étude doivent être programmées le matin afin qu'un un échantillon de sang PK pré-dose peut être prélevé. Lors de ces jours de visite, la dose matinale d'encorafenib, de binimetinib et de palbociclib ne sera administrée que par l'investigateur (ou la personne désignée) sur le site de l'étude, après avoir collecté l'échantillon PK pré-dose. Pour les visites PK, les patients devront être à jeun 2 heures avant et 1 heure après la dose. Les dates exactes d'administration du médicament (et le prélèvement sanguin PK réel) seront enregistrées sur l'eCRF approprié. Tout problème d'échantillonnage (par ex. patient a pris le médicament à l'étude avant le prélèvement) doit être noté dans l'eCRF et sur la documentation source appropriée.

Les échantillons de tumeurs et de sang prélevés pour les évaluations de la MP et des biomarqueurs seront analysés dans le but de comprendre les mécanismes d'action et la MP de l'association encorafenib, binimetinib et palbociclib, d'identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse et d'expliquer les mécanismes de résistance innée/acquise.

Des échantillons de biomarqueurs dynamiques (non héréditaires) et génétiques (héréditaires) seront prélevés chez tous les patients participant à l'essai.

Des échantillons de plasma obligatoires seront prélevés sur tous les patients, comme décrit dans le calendrier des événements. L'ADN tumoral circulant sera extrait et analysé pour le statut de mutation BRAF V600E et V600K. Le profil de mutation obtenu à partir de l'ADN circulant sera comparé au profil de mutation obtenu à partir de la biopsie tumorale collectée au départ, pendant le traitement et en progression. L'ADN circulant dans le plasma portant la mutation BRAF V600E (allèles mutés par BRAF) sera détecté et mesuré au fil du temps en déterminant les pourcentages d'ADN total et la concentration de BRAF V600E, soit en pourcentage relatif, soit en valeurs absolues. Cela peut être utile pour prédire soit la progression de la maladie à un stade précoce, soit la réponse au traitement. Les échantillons de plasma peuvent également être utilisés pour identifier d'autres marqueurs prédictifs potentiels de la réponse clinique à l'association encorafenib, binimetinib et palbociclib.

Un échantillon de sang total sera analysé pour les mutations détectées dans le tissu tumoral, afin de vérifier la nature somatique des mutations.

Tous les patients devront fournir des biopsies tumorales nouvellement collectées au départ (sauf si elles sont inaccessibles), au jour 15 du cycle 1 et au moment de la progression de la maladie.

Au moins 2 carottes par point de temps de collecte doivent être obtenues (minimum de 1 carotte pour le FFPE et, si possible, 1 carotte pour la biopsie fraîchement congelée). Les biopsies par excision, les biopsies à l'emporte-pièce et les biopsies à l'aiguille centrale de calibre 14 sont toutes acceptables. Les biopsies par aspiration à l'aiguille fine ne seront pas acceptées.

Les lésions avec le plus grand changement de taille dimensionnelle, basé sur l'évaluation d'intervalle, sont les lésions à biopsier, si possible.

La programmation des biopsies tumorales pendant le traitement ne doit pas interférer avec la programmation de la première échographie FDG-PET post-inclusion. Idéalement, les biopsies tumorales lors du dépistage et pendant le cycle 1 jour 15 doivent être effectuées après l'analyse TEP-FDG obligatoire.

La biopsie à la progression de la maladie doit être prélevée sur une lésion en expansion. Les biopsies à la progression doivent être obtenues dans les 3 jours suivant l'arrêt du médicament à l'étude (c'est-à-dire poursuivre le traitement de l'étude pendant plusieurs jours au-delà de la documentation de la progression, si nécessaire, afin de coordonner le moment où la biopsie doit avoir lieu dans les 3 jours suivant l'arrêt du médicament à l'étude).

Les biopsies de la tumeur FFPE au départ, en cours de traitement (cycle 1 jour 15) et de progression de la maladie seront utilisées pour effectuer les analyses de biomarqueurs suivantes :

• Immunohistochimie (IHC) pour les molécules connues pour être pertinentes pour l'activité des voies MAPK et CDK4 (par ex. phosphorylation des protéines ERK et MEK, phosphorylation de RB1).
• IHC pour les molécules qui sont des biomarqueurs potentiels de la MP pour l'encorafenib, le binimetinib et le palbociclib.
• IHC pour les molécules potentiellement liées à la réponse/résistance.
• Evaluation du microenvironnement tumoral par technologie multiplexée IHC et nanostring gene-array.
• Mutations BRAF (dont V600E) et autres mutations somatiques.

La tumeur fraîchement congelée (ligne de base, cycle 1 jour 15 et à la progression de la maladie) peut être utilisée pour l'analyse du génome entier ; d'autres techniques telles que la matrice de protéines en phase inverse ou la quantification de l'ARNm peuvent également être réalisées.

Il existe de plus en plus de preuves que le microbiome intestinal joue un rôle dans les résultats du traitement du mélanome grâce à ses effets immunomodulateurs.

Dans cette étude, des échantillons de microbiome seront prélevés au départ et à la fin du traitement. L'ADN sera extrait d'échantillons fécaux. Le séquençage des gènes sera effectué pour étudier les espèces microbiennes dans l'intestin afin de définir le microbiote en fonction de l'efficacité et de la sécurité. Les changements globaux du microbiote intestinal seront également caractérisés chez les participants individuels qui reçoivent une thérapie.

Au cours de l'étude, en plus des biomarqueurs précisés ci-dessus, des recherches exploratoires de biomarqueurs peuvent être menées sur toute tumeur (nouvellement obtenue ou d'archives) et/ou prélèvements sanguins et/ou plasmatiques. Ces études prolongeraient la recherche d'autres biomarqueurs potentiels pertinents pour les effets des médicaments administrés en association dans cette étude, et/ou la prédiction de ces effets, et/ou la résistance au traitement, et/ou la sécurité. Cela peut également inclure la recherche pour aider à développer des moyens de détecter, de surveiller ou de traiter le cancer. Ces investigations supplémentaires dépendraient des résultats cliniques, de la disponibilité des réactifs et des échantillons.

Les patients inclus dans toutes les phases de cette étude seront traités par l'association encorafenib, binimetinib et palbociclib jusqu'à progression et/ou apparition d'une toxicité inacceptable, et/ou arrêt du traitement à la discrétion de l'investigateur ou retrait du consentement.

Le traitement au-delà de la progression de la maladie ne sera autorisé que dans des circonstances particulières ; par exemple : lésions kystiques, réponses mixtes et nouvelles métastases cérébrales pouvant être traitées par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie, mais ne nécessitant pas de radiothérapie du cerveau entier. Il est jugé par l'investigateur, en accord avec le CPI, si un patient peut ou non rester sous traitement à l'étude tant qu'il continue à bénéficier du traitement médicamenteux à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur. Un formulaire de consentement pour un traitement au-delà de la progression ne sera pas requis.

La réponse tumorale sera évaluée localement par l'investigateur selon la version RECIST 1.1.

Les patients seront évalués pour tous les sites potentiels de lésions tumorales lors du dépistage/de référence et toutes les 8 semaines après le début du traitement de l'étude jusqu'à la progression de la maladie.

Les évaluations des tumeurs pendant l'étude ont une fenêtre de ± 3 jours. Il y aura une évaluation de la tumeur au suivi de sécurité de 30 jours (± 7 jours) si le patient arrête pour une raison autre que la progression de la maladie et que la dernière évaluation de la tumeur a été effectuée > 28 jours avant ce jour.

Les patients qui arrêtent le traitement à l'étude pour une raison autre que la progression de la maladie doivent continuer à être suivis et subir des évaluations tumorales toutes les 8 semaines (± 3 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou le début d'un traitement antinéoplasique ultérieur, ou le décès, selon la première éventualité.

Tous les efforts doivent être faits pour évaluer chaque lésion qui est mesurée au dépistage/au départ par la même méthode tout au long de l'étude afin que la comparaison soit cohérente.

Lors de toutes les évaluations post-dépistage/de base et du suivi de sécurité de 30 jours, les éléments suivants doivent être effectués :

• Tous les patients doivent subir une tomodensitométrie/IRM du thorax, de l'abdomen et du bassin.
• IRM cérébrale ou tomodensitométrie, si des métastases ont été documentées au départ
• Des évaluations d'imagerie supplémentaires peuvent être effectuées à tout moment s'il existe des preuves symptomatiques suggérant la possibilité d'une progression de la maladie sur la base de symptômes cliniques ou d'un examen physique.

Les critères requis pour déterminer une réponse partielle ou complète doivent être présents pendant au moins 4 semaines. Toutes les réponses complètes et partielles doivent être confirmées par une deuxième évaluation au moins 4 semaines plus tard. Si des évaluations d'imagerie non programmées sont effectuées (par exemple pour confirmer une réponse ou si une progression est suspectée), tous les efforts doivent être faits pour effectuer des évaluations d'imagerie ultérieures conformément au calendrier d'imagerie d'origine. Si les preuves d'une maladie évolutive ne sont pas équivoques, tous les efforts doivent être faits pour maintenir le patient sous traitement à l'étude pendant au moins une évaluation d'imagerie supplémentaire tant qu'elle est cliniquement acceptable.

Les tomodensitogrammes doivent être acquis avec un contraste IV. Si un patient est connu pour avoir une contre-indication médicale à l'agent de contraste CT IV ou développe une contre-indication au cours de l'étude, une tomodensitométrie sans contraste IV du thorax et une IRM avec contraste IV, si possible, de l'abdomen et du bassin peuvent être réalisées. Une tomodensitométrie du cerveau, de préférence avec contraste IV, peut être réalisée si l'IRM est contre-indiquée.

La radiographie pulmonaire ou l'échographie ne doivent pas être utilisées pour évaluer la réponse tumorale dans cette étude.

Toute lésion ayant fait l'objet de thérapies loco-régionales (par exemple, radiothérapie, ablation, etc.) ne doit pas être considérée comme mesurable, sauf si elle a clairement progressé depuis la thérapie. Les lésions précédemment traitées qui n'ont pas progressé doivent être considérées comme non mesurables et donc évaluées comme des lésions non cibles.

La TEP n'est pas adéquate pour l'évaluation de la réponse RECIST v1.1. Si une TEP est utilisée pour déterminer la progression de la maladie, une tomodensitométrie et/ou une IRM correspondantes sont nécessaires. Les tomodensitogrammes et/ou IRM seront comparés aux TEP.

Chaque centre doit avoir un radiologue désigné responsable de l'interprétation des tomodensitogrammes/IRM et des évaluations de la réponse pour les patients de l'étude. De préférence, un seul radiologue devrait effectuer toutes les évaluations pour un patient individuel.

Dans cette étude, les scans FDG-PET seront utilisés pour fournir une mesure non invasive de l'activité du médicament et une lecture précoce potentielle de l'activité anti-tumorale chez les patients au jour 15 du cycle 1. Les scans FDG-PET sont facultatifs pour les non-Australiens. des sites. La réponse métabolique dans une lésion sera évaluée selon la méthode donnée dans Wahl et al 2009 et sera évaluée de manière centralisée au Peter MacCallum Cancer Centre. Les scans sont lus visuellement affichés côte à côte avec l'absorption hépatique normalisée entre les images. Les catégories de réponse sont définies comme suit (la comparaison se fait avec les TEP de référence dans chaque cas :

• Réponse métabolique complète (CMR) : résolution complète de l'absorption de 18F-FDG dans une lésion cible mesurable de sorte qu'elle soit inférieure à l'activité hépatique moyenne et indiscernable des niveaux de fond du pool sanguin environnant.
• Réponse métabolique partielle (PMR) : réduction d'au moins 30 % du pic tumoral cible mesurable du 18F-FDG SUL. La baisse absolue de SUL doit également être d'au moins 0,8 unités SUL
• Maladie métabolique stable (SMD) : non CMR, PMR ou PMD.
• Maladie métabolique progressive (PMD) : augmentation de 30 % du pic de 18F-FDG SUL, avec une augmentation de 0,08 unité SUL du pic de SUV tumoral par rapport à l'analyse de base, dans un schéma typique de tumeur et non d'effet d'infection/de traitement. OU : augmentation visible de l'étendue de l'absorption tumorale du 18F-FDG (75 % du volume TLG sans diminution du SUL. OU : Nouvelles lésions avides de 18F-FDG qui sont typiques du cancer et non liées à l'effet du traitement ou à l'infection.