BRAF 돌연변이 전이성 흑색종에 대한 엔코라페닙, 비니메티닙 및 팔보시클립 (CELEBRATE)

이것은 엔코라페닙, 비니메티닙 및 팔보시클립 조합의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 설계된 용량 확장을 포함하는 오픈 라벨, 다기관, IB상 용량 증량 연구입니다. 치료를 받지 않았거나 이전에 치료를 받은 BRAFV600 돌연변이 양성, 국소 진행성/절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자가 자격이 있습니다. 3가지 용량 수준이 있습니다.

표 1: 용량 수준 설명 용량 수준 Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450mg 매일 45mg BID 75mg 매일 21/7* D2 450mg 매일 45mg BID 100mg 매일 21/7* D3 450mg 매일 45mg BID 125mg 매일 21/7*

* 28일 주기로 21일 연속 치료 후 7일 연속 치료 중단.

발생하는 독성의 특성과 시기에 따라 대체 투약 요법 및 일정을 조사할 수 있습니다.

평가할 첫 번째 용량은 용량 수준 D1이고 표준 3 + 3 설계를 사용하여 용량 증량을 따릅니다(그림 6 참조). 용량 증량/감소 결정은 시험 관리 위원회에서 내릴 것입니다.

용량 제한 독성(DLT)은 치료 첫 28일 동안 모니터링됩니다. 3명의 환자의 각 용량 수준이 DLT 관찰 기간을 완료한 후 TMC는 이용 가능한 독성 및 투약 정보를 만나 검토하고 3명의 환자의 다음 용량 수준에 대한 용량 요법을 결정 및/또는 용량 확장 단계에 대한 RP2D를 식별합니다. .

약 30명의 추가 환자가 용량 확장 단계 동안 두 코호트 각각에 등록됩니다. 한 코호트는 이전에 치료받지 않은 환자 또는 BRAF 및 MEK 억제제 요법에 대한 사전 노출이 없는 치료된 환자로 구성됩니다. 두 번째 코호트는 BRAF 및 MEK 억제제 요법을 진행한 환자로 구성됩니다.

각 코호트에서 최소 10명의 환자는 베이스라인에서 새로 얻은 종양 샘플을 가지고 있어야 합니다. 이를 달성하기 위해 적립이 제한될 수 있습니다. 두 단계의 환자 치료는 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 중단 기준이 충족될 때까지 계속됩니다.

최종 분석을 위해 확장 단계에 등록된 마지막 환자의 치료 첫 날로부터 12개월이 경과하면 연구가 완료된 것으로 간주됩니다.

BRAFV600 돌연변이 양성, 국소 진행성/절제불가 또는 전이성 흑색종 진단을 받고 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 모두 충족하지 않는 성인 환자는 이 연구에 참여할 자격이 있습니다.

모집은 모든 활성화된 사이트에서 연구의 현재 공개 단계 및 용량 수준으로 발생할 것입니다. 용량 레벨 1이 가장 먼저 열릴 것이며 최소 3명의 환자를 등록할 것입니다. TMC는 그에 따라 모집을 개시할 다음 환자의 용량 수준을 평가하고 결정할 것입니다. 용량 증량 단계의 참가자는 첫 번째 결합 치료 주기의 80%를 완료하거나 DLT를 경험하는 경우 평가를 위해 평가할 수 있습니다.

RP2D가 TMC에 의해 결정되면 모집은 모든 활성화된 부위에서 연구의 용량 확장 단계로 계속 발생할 것입니다. 이 단계의 모든 환자는 RP2D를 받게 됩니다. 용량 확장 단계의 환자는 치료 상태(BRAF/MEK 억제제 나이브 또는 이전 치료)에 따라 2개의 코호트 중 하나에 배정됩니다.

환자가 치료를 받는 동안 다음과 같은 여러 가지 평가가 이루어집니다.

PK 샘플링은 섹션 3의 이벤트 일정에 따라 안전성 평가의 일부로 수집됩니다. 최저 수준(주기 1일 15 및 주기 2 1일)에 대한 PK 샘플링 날짜에 연구 방문은 아침에 일정을 잡아야 합니다. 투여 전 PK 혈액 샘플을 수집할 수 있습니다. 이러한 방문일에 encorafenib, binimetinib 및 palbociclib의 아침 용량은 사전 용량 PK 샘플을 수집한 후 연구 현장에서 조사자(또는 지정인)만 투여합니다. PK 방문을 위해 환자는 투여 전 2시간 및 투여 후 1시간 동안 금식해야 합니다. 약물 투여(및 실제 PK 채혈)의 정확한 날짜는 적절한 eCRF에 기록됩니다. 모든 샘플링 문제(예: 환자는 추첨이 이루어지기 전에 연구 약물을 복용함) eCRF 및 적절한 소스 문서에 기록되어야 합니다.

PD 및 바이오마커 평가를 위해 수집된 종양 및 혈액 샘플은 엔코라페닙, 비니메티닙 및 팔보시클립 조합의 PD 및 작용 메커니즘을 이해하고, 반응을 예측하는 바이오마커를 식별하고, 선천/후천 저항의 메커니즘을 설명하는 목적으로 분석됩니다.

동적(비유전) 및 유전(유전) 바이오마커에 대한 표본은 시험의 모든 환자로부터 수집됩니다.

필수 혈장 샘플은 이벤트 일정에 설명된 대로 모든 환자로부터 수집됩니다. 순환 종양 DNA를 추출하여 BRAF V600E 및 V600K 돌연변이 상태에 대해 분석합니다. 순환 DNA에서 얻은 돌연변이 프로파일은 기준선에서, 치료 중 및 진행 중에 수집된 종양 생검에서 얻은 돌연변이 프로파일과 비교됩니다. BRAF V600E 돌연변이(BRAF-돌연변이 대립유전자)를 포함하는 혈장 순환 DNA는 총 DNA의 백분율과 BRAF V600E 농도를 상대 백분율 또는 절대값으로 결정하여 시간이 지남에 따라 검출 및 측정됩니다. 이것은 초기 단계에서 질병 진행 또는 치료에 대한 반응을 예측하는 데 유용할 수 있습니다. 혈장 샘플은 또한 엔코라페닙, 비니메티닙 및 팔보시클립 조합에 대한 임상 반응의 다른 잠재적 예측 마커를 식별하는 데 사용될 수 있습니다.

돌연변이의 체세포 특성을 확인하기 위해 종양 조직에서 검출된 돌연변이에 대해 전혈 샘플을 분석할 것입니다.

모든 환자는 기준선(접근할 수 없는 경우 제외), 주기 1의 15일 및 질병 진행 시점에 새로 수집한 종양 생검을 제공해야 합니다.

수집 시점당 최소 2개의 코어를 확보해야 합니다(FFPE의 경우 최소 1개의 코어, 가능한 경우 신선 냉동 생검의 경우 1개의 코어). 절제 생검, 펀치 생검 및 14게이지 코어 바늘 생검이 모두 허용됩니다. 미세 바늘 흡인 생검은 허용되지 않습니다.

간격 평가를 기반으로 치수 크기의 가장 큰 변화가 있는 병변은 가능한 경우 생검할 병변입니다.

치료 중 종양 생검의 일정이 첫 번째 기준선 이후 FDG-PET 스캔의 일정을 방해해서는 안 됩니다. 이상적으로는 스크리닝 시 및 주기 1일 15일 동안 종양 생검을 의무 FDG-PET 스캔 후에 수행해야 합니다.

질병 진행 시 생검은 확대된 병변에서 채취해야 합니다. 진행 시 생검은 연구 약물 중단 후 3일 이내에 얻어야 합니다(즉, 연구 약물 중단 3일 이내에 발생하도록 생검 시기를 조정하기 위해 필요한 경우, 진행의 문서화 이후 며칠 동안 연구 치료를 계속함).

기준선, 치료 중(주기 1, 15일) 및 질병 진행 생검으로부터의 FFPE 종양을 사용하여 다음 바이오마커 분석을 수행할 것입니다:

• MAPK 및 CDK4 경로(예: ERK 및 MEK 단백질 인산화, RB1 인산화).
• 엔코라페닙, 비니메티닙 및 팔보시클립에 대한 잠재적 PD 바이오마커인 분자에 대한 IHC.
• 잠재적으로 반응/저항과 관련된 분자에 대한 IHC.
• 다중 IHC 및 Nanostring 유전자 배열 기술에 의한 종양 미세 환경 평가.
• BRAF 돌연변이(V600E 포함) 및 기타 체세포 돌연변이.

신선 냉동 종양(기준선, 주기 1일 15일 및 질병 진행 시)은 전체 게놈 분석에 사용될 수 있습니다. 역상 단백질 배열 또는 mRNA 정량과 같은 다른 기술도 수행할 수 있습니다.

장내 마이크로바이옴이 면역 조절 효과를 통해 흑색종 치료 결과에 역할을 한다는 증거가 증가하고 있습니다.

이 연구에서 마이크로바이옴 샘플은 기준선과 치료 종료 시점에 수집됩니다. 대변 ​​샘플에서 DNA를 추출합니다. 미생물군을 효능과 안전성의 함수로 정의하기 위해 장내 미생물 종을 조사하기 위해 유전자 시퀀싱을 수행할 것입니다. 장내 미생물총의 전반적인 변화는 또한 치료를 받는 개별 참가자에서 특성화될 것입니다.

연구 중에 위에 명시된 바이오마커 외에도 탐색적 바이오마커 연구는 모든 종양(새롭게 얻은 또는 보관된) 및/또는 혈액 및/또는 혈장 샘플에 대해 수행될 수 있습니다. 이러한 연구는 본 연구에서 조합하여 제공된 약물의 효과 및/또는 이러한 효과의 예측 및/또는 치료에 대한 내성 및/또는 안전성과 관련된 다른 잠재적 바이오마커에 대한 검색을 확장할 것입니다. 여기에는 암을 감지, 모니터링 또는 치료하는 방법을 개발하는 데 도움이 되는 연구도 포함될 수 있습니다. 이러한 추가 조사는 임상 결과, 시약 및 샘플 가용성에 따라 달라집니다.

이 연구의 모든 단계에 등록된 환자는 진행 및/또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 엔코라페닙, 비니메티닙 및 팔보시클립 조합으로 치료받으며/또는 조사자의 재량에 따라 치료가 중단되거나 동의가 철회됩니다.

질병의 진행을 넘어서는 치료는 특별한 상황에서만 허용됩니다. 예: 정위 방사선 요법 또는 수술로 치료할 수 있지만 전뇌 방사선 요법을 필요로 하지 않는 낭포성 병변, 혼합 반응 및 새로운 뇌 전이. 환자가 조사자 평가에 따라 연구 약물 치료로부터 계속 혜택을 받는 한 환자가 연구 치료를 계속 받을 수 있는지 여부는 CPI와 일치하여 조사자가 판단합니다. 진행 동의서 이외의 치료는 필요하지 않습니다.

종양 반응은 RECIST 버전 1.1에 따라 조사자에 의해 국지적으로 평가될 것입니다.

환자는 스크리닝/기준선에서 그리고 연구 치료를 시작한 후 질병이 진행될 때까지 매 8주마다 종양 병변의 모든 잠재적 부위에 대해 평가될 것입니다.

연구 중 종양 평가에는 ± 3일의 기간이 있습니다. 환자가 질병 진행 이외의 다른 이유로 중단하고 마지막 종양 평가가 이 날짜보다 28일 이전에 수행된 경우 30일 안전성 추적(± 7일)에서 종양 평가가 있을 것입니다.

질병 진행 이외의 이유로 연구 치료를 중단한 환자는 질병 진행 또는 후속 항신생물 요법 개시 또는 사망 중 먼저 발생하는 시점까지 8주마다(±3일) 종양 평가를 계속하고 추적해야 합니다.

비교가 일관되도록 연구 전반에 걸쳐 동일한 방법으로 스크리닝/기준선에서 측정된 각 병변을 평가하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다.

모든 사후 스크리닝/기준선 평가 및 30일 안전성 후속 조치에서 다음을 수행해야 합니다.

• 모든 환자는 흉부, 복부 및 골반 CT/MRI 스캔을 받아야 합니다.
• 기준선에서 전이가 기록된 경우 뇌 MRI 또는 ​​CT 스캔
• 임상 증상이나 신체 검사를 기반으로 질병 진행의 가능성을 암시하는 증상 증거가 있는 경우 언제든지 추가 영상 평가를 수행할 수 있습니다.

부분 또는 완전 반응을 결정하는 데 필요한 기준은 최소 4주 동안 존재해야 합니다. 모든 완전 응답 및 부분 응답은 최소 4주 후 두 번째 평가를 통해 확인되어야 합니다. 예정되지 않은 영상 평가를 수행하는 경우(예: 반응 확인 또는 진행이 의심되는 경우) 원래 영상 촬영 일정에 따라 후속 영상 평가를 수행하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다. 진행성 질병의 증거가 명백하다면 임상적으로 허용되는 한 적어도 한 번의 추가 영상 평가를 위해 환자가 연구 약물을 계속 복용하도록 모든 노력을 기울여야 합니다.

CT 스캔은 IV 조영제로 획득해야 합니다. 환자가 CT IV 조영제에 대한 의학적 금기 사항이 있는 것으로 알려지거나 연구 중에 금기 사항이 발생하는 경우 흉부의 IV 조영제 없는 CT 스캔과 가능하면 복부와 골반의 IV 조영제 MRI를 수행할 수 있습니다. MRI가 금기 사항인 경우 가급적 IV 조영제를 사용한 뇌 CT 스캔을 수행할 수 있습니다.

이 연구에서 종양 반응 평가를 위해 흉부 X-레이 또는 초음파를 사용해서는 안 됩니다.

국소 치료(예: 방사선 치료, 절제 등)를 받은 모든 병변은 치료 이후 명확하게 진행되지 않는 한 측정 가능한 것으로 간주해서는 안 됩니다. 진행되지 않은 이전에 치료된 병변은 측정 불가능한 것으로 간주되어야 하며 따라서 비표적 병변으로 평가되어야 합니다.

PET 스캔은 RECIST v1.1 반응 평가에 적합하지 않습니다. 질병 진행을 결정하기 위해 PET 스캔을 사용하는 경우 해당 CT 및/또는 MRI 스캔이 필요합니다. CT 및/또는 MRI 스캔은 PET 스캔과 비교됩니다.

각 센터에는 연구 환자에 대한 CT/MRI 스캔 및 반응 평가의 해석을 담당하는 지정된 방사선 전문의가 있어야 합니다. 바람직하게는 한 명의 방사선 전문의가 개별 환자에 대한 모든 평가를 수행해야 합니다.

이 연구에서 FDG-PET 스캔은 주기 1의 15일차에 환자의 약물 활동에 대한 비침습적 측정 및 잠재적인 항종양 활동의 조기 판독을 제공하는 데 사용됩니다. 사이트. 병변의 대사 반응은 Wahl et al 2009에 제공된 방법에 따라 평가되며 Peter MacCallum 암 센터에서 중앙 집중식으로 평가됩니다. 스캔은 이미지 사이에 정상화된 간 흡수와 나란히 시각적으로 표시됩니다. 반응 범주는 다음과 같이 정의됩니다(각 경우에 기준선 PET 스캔과 비교합니다.

• 완전한 대사 반응(CMR): 측정 가능한 표적 병변 내에서 18F-FDG 섭취의 완전한 분해로 평균 간 활동보다 적고 주변 배경 혈액 풀 수준과 구별할 수 없습니다.
• 부분 대사 반응(PMR): 표적 측정 가능한 종양 18F-FDG SUL 피크에서 최소 30% 감소. SUL의 절대 강하는 최소 0.8 SUL 단위여야 합니다.
• 안정 대사 질환(SMD): CMR, PMR 또는 PMD가 아닙니다.
• 진행성 대사 질환(PMD): 18F-FDG SUL 피크의 30% 증가, 감염/치료 효과가 아닌 종양의 전형적인 패턴에서 기준선 스캔으로부터 종양 SUV 피크의 .0.8 SUL 단위 증가. 또는: 18F-FDG 종양 흡수 정도의 눈에 띄는 증가(SUL의 감소 없이 TLG 부피의 75%). 또는: 암에 전형적이고 치료 효과 또는 감염과 관련되지 않은 새로운 18F-FDG-열성 병변.