Encorafenib, Binimetinib og Palbociclib i BRAF-mutant metastatisk melanom FEJR (CELEBRATE)

Dette er et åbent, multicenter, fase IB, dosiseskaleringsstudie med dosisudvidelse designet til at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​kombinationen af ​​encorafenib, binimetinib og palbociclib. Patienter med ubehandlet eller tidligere behandlet BRAFV600 mutationspositiv, lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk melanom er kvalificerede. Der vil være 3 dosisniveauer:

Tabel 1: Dosisniveau Beskrivelse Dosisniveau Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450mg dagligt 45mg BID 75mg dagligt 21/7* D2 450mg dagligt 45mg BID 100mg dagligt 21/7* D3 450mg BID dagligt 125mg BID 45mg dagligt

* 21 på hinanden følgende dage i behandling, efterfulgt af 7 på hinanden følgende dages fri behandling i en 28 dages cyklus.

Alternative doseringsregimer og skemaer kan forespørges afhængigt af arten og tidspunktet for de opståede toksiciteter.

Den første dosis, der skal evalueres, vil være dosisniveau D1, og dosiseskalering vil følge ved brug af et standard 3 + 3 design (se figur 6). Beslutninger om dosiseskalering/deeskalering vil blive truffet af forsøgets ledelseskomité.

Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) vil blive overvåget i løbet af de første 28 dage af behandlingen. Efter hvert dosisniveau på 3 patienter har fuldført DLT-observationsperioden, vil TMC møde og gennemgå de tilgængelige toksicitets- og doseringsoplysninger og bestemme dosisregimet for det næste dosisniveau på 3 patienter og/eller identificere RP2D for dosisudvidelsesfasen .

Ca. 30 yderligere patienter vil blive indskrevet i hver af de to kohorter under dosisudvidelsesfasen. Én kohorte vil bestå af tidligere ubehandlede patienter eller behandlede patienter uden forudgående eksponering for BRAF- og MEK-hæmmerbehandling. Den anden kohorte vil bestå af patienter, der har udviklet sig i BRAF- og MEK-hæmmerbehandling.

Minimum 10 patienter i hver kohorte skal have nyindhentet tumorprøve ved baseline. Periodisering kan være begrænset for at opnå dette. Behandling af patienter i begge faser vil fortsætte, indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller ethvert andet seponeringskriterium er opfyldt.

Til brug for de afsluttende analyser vil undersøgelsen blive betragtet som afsluttet, når der er gået 12 måneder siden første behandlingsdag for den sidste patient, der er indskrevet i ekspansionsfasen.

Voksne patienter med diagnosen BRAFV600 mutationspositiv, lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk melanom, som opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne vil være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse.

Rekruttering vil ske fra alle aktiverede steder til den aktuelt åbne fase og dosisniveau af undersøgelsen. Dosisniveau 1 vil være den første til at åbne og vil indskrive mindst 3 patienter. TMC vil vurdere og bestemme dosisniveauet for de næste patienter, der åbner for rekruttering i overensstemmelse hermed. Deltagere i dosiseskaleringsfasen vil kunne evalueres, hvis de gennemfører 80 % af deres første cyklus af kombineret behandling, eller de oplever en DLT.

Når RP2D er blevet bestemt af TMC, vil rekruttering fortsætte med at finde sted fra alle aktiverede steder ind i dosisudvidelsesfasen af ​​studiet. Alle patienter i denne fase vil modtage RP2D. Patienter i dosisudvidelsesfasen vil blive tildelt en af ​​de 2 kohorter i henhold til deres behandlingsstatus (enten BRAF/MEK-hæmmer naive eller tidligere behandlet).

En række vurderinger vil forekomme, mens patienten er i behandling, samt følgende:

PK-prøvetagning vil blive indsamlet som en del af sikkerhedsvurderingerne i henhold til hændelsesskemaet i afsnit 3. På PK-prøveudtagningsdage for bundniveauer (cyklus 1 dag 15 og cyklus 2 dag 1), bør studiebesøg planlægges om morgenen, så en PK-blodprøve før dosis kan udtages. På disse besøgsdage vil morgendosis af encorafenib, binimetinib og palbociclib kun blive administreret af investigator (eller udpeget) på undersøgelsesstedet efter at have indsamlet præ-dosis PK-prøven. Ved PK-besøg skal patienterne faste 2 timer før og 1 time efter dosis. Nøjagtige datoer for lægemiddeladministration (og faktisk PK-blodtagning) vil blive registreret på den relevante eCRF. Eventuelle prøveudtagningsproblemer (f.eks. patienten tog studielægemidlet, før lodtrækningen fandt sted) skal noteres i eCRF og på passende kildedokumentation.

Tumor- og blodprøver indsamlet til PD- og biomarkørvurderinger vil blive analyseret med det formål at forstå virkningsmekanismer og PD for kombinationen af ​​encorafenib, binimetinib og palbociclib, identificere biomarkører, der er forudsigelige for respons, og forklare mekanismer for medfødt/erhvervet resistens.

Prøver for dynamiske (ikke-arvelige) og genetiske (arvede) biomarkører vil blive indsamlet fra alle patienter i forsøget.

Obligatoriske plasmaprøver vil blive indsamlet fra alle patienter, som beskrevet i hændelsesskemaet. Cirkulerende tumor-DNA vil blive ekstraheret og analyseret for BRAF V600E og V600K mutationsstatus. Mutationsprofilen opnået fra det cirkulerende DNA vil blive sammenlignet med mutationsprofilen opnået fra tumorbiopsien indsamlet ved baseline, under behandling og ved progression. Plasma-cirkulerende DNA, der bærer BRAF V600E-mutation (BRAF-muterede alleler) vil blive påvist og målt over tid ved at bestemme procenter af total DNA og BRAF V600E-koncentration, enten som relativ procent eller absolutte værdier. Dette kan være nyttigt til at forudsige enten sygdomsprogression på et tidligt stadium eller respons på terapi. Plasmaprøverne kan også bruges til at identificere andre potentielle prædiktive markører for klinisk respons på kombinationen af ​​encorafenib, binimetinib og palbociclib.

Helblodsprøve vil blive analyseret for mutationer påvist i tumorvæv for at verificere mutationernes somatiske natur.

Alle patienter skal give nyindsamlede tumorbiopsier ved baseline (medmindre de er utilgængelige), på dag 15 i cyklus 1 og på tidspunktet for sygdomsprogression.

Der skal opnås mindst 2 kerner pr. indsamlingstidspunkt (minimum 1 kerne til FFPE, og hvis det er muligt, 1 kerne til frisk frossen biopsi). Excisionsbiopsier, punchbiopsier og 14-gauge kerne nålebiopsier er alle acceptable. Finnålsaspirationsbiopsier vil ikke blive accepteret.

Læsioner med den største ændring i dimensionsstørrelse, baseret på intervalevaluering, er de læsioner, der skal biopsieres, hvis det er muligt.

Planlægning af tumorbiopsier under behandling bør ikke forstyrre planlægningen af ​​den første FDG-PET-scanning efter baseline. Ideelt set bør tumorbiopsier ved screening og under cyklus 1 dag 15 udføres efter den påbudte FDG-PET-scanning.

Biopsien ved sygdomsprogression bør tages fra en forstørrende læsion. Biopsier ved progression bør tages inden for 3 dage efter seponering af studielægemidlet (dvs. fortsætte undersøgelsesbehandlingen i flere dage ud over dokumentation af progression, hvis det er nødvendigt, for at koordinere tidspunktet for biopsi, der finder sted inden for 3 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet).

FFPE-tumor fra baseline, under-behandling (cyklus 1 dag 15) og sygdomsprogressionsbiopsier vil blive brugt til at udføre følgende biomarkøranalyser:

• Immunhistokemi (IHC) for molekyler, der vides at være relevante for aktiviteten af ​​MAPK- og CDK4-vejene (f. ERK- og MEK-proteinphosphorylering, RB1-phosphorylering).
• IHC for molekyler, der er potentielle PD-biomarkører for encorafenib, binimetinib og palbociclib.
• IHC for molekyler, der potentielt er relateret til respons/resistens.
• Evaluering af tumormikromiljøet ved multiplekset IHC og Nanostring gen-array-teknologi.
• BRAF-mutationer (herunder V600E) og andre somatiske mutationer.

Friskfrosset tumor (baseline, cyklus 1 dag 15 og ved sygdomsprogression) kan anvendes til analyse af hele genomet; andre teknikker, såsom omvendt fase-proteinarray eller mRNA-kvantificering, kan også udføres.

Der er stigende beviser for, at tarmmikrobiomet spiller en rolle i melanombehandlingsresultatet gennem dets immunmodulerende virkninger.

I denne undersøgelse vil mikrobiomprøver blive indsamlet ved baseline og ved slutningen af ​​behandlingen. DNA vil blive ekstraheret fra fæcesprøver. Gensekventering vil blive udført for at undersøge mikrobielle arter i tarmen for at definere mikrobiota som en funktion af effektivitet og sikkerhed. Overordnede ændringer i tarmmikrobiotaen vil også blive karakteriseret hos individuelle deltagere, der modtager terapi.

I løbet af undersøgelsen kan der ud over de ovennævnte biomarkører udføres eksplorativ biomarkørforskning på enhver tumor (nyt opnået eller arkiveret) og/eller blod- og/eller plasmaprøver. Disse undersøgelser ville udvide søgningen efter andre potentielle biomarkører, der er relevante for virkningerne af lægemidlerne givet i kombination i denne undersøgelse, og/eller forudsigelse af disse virkninger og/eller resistens over for behandlingen og/eller sikkerhed. Dette kan også omfatte forskning for at hjælpe med at udvikle måder at opdage, overvåge eller behandle kræft. Disse yderligere undersøgelser vil afhænge af kliniske resultater, reagens og prøvetilgængelighed.

Patienter, der er inkluderet i alle faser af denne undersøgelse, vil blive behandlet med kombinationen encorafenib, binimetinib og palbociclib, indtil progression og/eller oplever uacceptabel toksicitet, og/eller behandlingen afbrydes efter investigators skøn eller tilbagetrækning af samtykke.

Behandling ud over sygdommens progression vil kun være tilladt under særlige omstændigheder; for eksempel: cystiske læsioner, blandede responser og nye hjernemetastaser, som kan behandles med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi, men som ikke kræver strålebehandling af hele hjernen. Det vurderes af investigator, i overensstemmelse med CPI, om en patient kan forblive i undersøgelsesbehandling, så længe han/hun fortsætter med at drage fordel af undersøgelsens lægemiddelbehandling pr. investigator vurdering. En behandling ud over progressionssamtykke vil ikke være påkrævet.

Tumorrespons vil blive evalueret lokalt af investigator i henhold til RECIST version 1.1.

Patienterne vil blive evalueret for alle potentielle steder af tumorlæsioner ved screening/baseline og hver 8. uge efter start af undersøgelsesbehandling indtil sygdomsprogression.

Tumorvurderinger under undersøgelse har et ± 3-dages vindue. Der vil være en tumorvurdering ved 30 dages sikkerhedsopfølgning (± 7 dage), hvis patienten afbrydes af anden grund end sygdomsprogression, og den sidste tumorvurdering er udført > 28 dage før denne dag.

Patienter, der afbryder undersøgelsesbehandlingen på grund af en anden årsag end sygdomsprogression, skal fortsat følges og gennemgå tumorvurderinger hver 8. uge (± 3 dage) indtil sygdomsprogression eller påbegyndelse af efterfølgende anti-neoplastisk behandling eller død, alt efter hvad der indtræffer først.

Der skal gøres alt for at vurdere hver læsion, der måles ved screening/baseline ved den samme metode gennem hele undersøgelsen, så sammenligningen er konsistent.

Ved alle post-screening/baseline vurderinger og 30 dages sikkerhedsopfølgning skal følgende udføres:

• Alle patienter skal gennemgå en CT/MRI-scanning af bryst, mave og bækken.
• Hjerne-MR eller CT-scanning, hvis metastaser blev dokumenteret ved baseline
• Yderligere billeddannelsesevalueringer kan udføres til enhver tid, hvis der er symptomatisk bevis, der tyder på muligheden for sygdomsprogression baseret på kliniske symptomer eller fysisk undersøgelse.

Kriterier, der kræves for at bestemme delvis eller fuldstændig respons, bør være til stede i mindst 4 uger. Alle komplette og delvise svar skal bekræftes af en anden vurdering mindst 4 uger senere. Hvis der udføres uplanlagte billeddannelsesevalueringer (f.eks. for at bekræfte respons, eller hvis der er mistanke om progression), bør der gøres alt for at udføre efterfølgende billeddannelsesevalueringer i overensstemmelse med den oprindelige billedbehandlingsplan. Hvis tegn på fremadskridende sygdom er utvetydige, bør der gøres alt for at holde patienten på undersøgelsesmedicin til mindst én yderligere billeddiagnostisk evaluering, så længe det er klinisk acceptabelt.

CT-scanninger bør erhverves med IV kontrast. Hvis en patient vides at have en medicinsk kontraindikation til CT IV-kontrastmiddel eller udvikler en kontraindikation under undersøgelsen, kan der udføres en CT-scanning uden IV-kontrast af brystet og MR med IV-kontrast, hvis det er muligt, af abdomen og bækkenet. En CT-scanning af hjernen, gerne med IV kontrast, kan udføres, hvis MR er kontraindiceret.

Røntgen af ​​thorax eller ultralyd bør ikke anvendes til vurdering af tumorrespons i denne undersøgelse.

Eventuelle læsioner, der har været udsat for loko-regionale terapier (f.eks. strålebehandling, ablation osv.) bør ikke betragtes som målbare, medmindre de tydeligt har udviklet sig siden behandlingen. Tidligere behandlede læsioner, der ikke er udviklet, bør betragtes som ikke-målbare og derfor vurderes som ikke-mållæsioner.

PET-scanning er ikke tilstrækkelig til RECIST v1.1-responsvurdering. Hvis der anvendes en PET-scanning til bestemmelse af sygdomsprogression, er en tilsvarende CT- og/eller MR-scanning påkrævet. CT- og/eller MR-scanninger vil blive sammenlignet med PET-scanninger.

Hvert center bør have en udpeget radiolog, der er ansvarlig for fortolkning af CT/MRI-scanninger og responsevalueringer for undersøgelsespatienter. En enkelt radiolog bør helst udføre alle evalueringer for en individuel patient.

I denne undersøgelse vil FDG-PET-scanninger blive brugt til at give en ikke-invasiv måling af lægemiddelaktivitet og en potentiel tidlig udlæsning af antitumoraktivitet hos patienter på dag 15 i cyklus 1. FDG-PET-scanninger er valgfrie for ikke-australske websteder. Metabolisk respons i en læsion vil blive vurderet efter metoden givet i Wahl et al 2009 og vil blive vurderet centralt på Peter MacCallum Cancer Center. Scanninger aflæses visuelt vist side om side med leveroptagelse normaliseret mellem billederne. Svarkategorier er defineret som følger (sammenligning er med baseline PET-scanninger i hvert tilfælde:

• Komplet metabolisk respons (CMR): fuldstændig opløsning af 18F-FDG-optagelse inden for målbar mållæsion, så den er mindre end gennemsnitlig leveraktivitet og ikke kan skelnes fra omgivende baggrundsblodpuljeniveauer.
• Partiel metabolisk respons (PMR): reduktion på minimum 30 % i målbar tumor 18F-FDG SUL-top. Absolut fald i SUL skal også være mindst 0,8 SUL-enheder
• Stabil stofskiftesygdom (SMD): ikke CMR, PMR eller PMD.
• Progressiv metabolisk sygdom (PMD): 30 % stigning i 18F-FDG SUL top, med 0,0,8 SUL enhed stigning i tumor SUV top fra baseline scanning i mønster typisk for tumor og ikke infektion/behandling effekt. ELLER: Synlig stigning i omfanget af 18F-FDG-tumoroptagelse (75 % i TLG-volumen uden fald i SUL. ELLER: Nye 18F-FDG-ivrige læsioner, der er typiske for cancer og ikke relateret til behandlingseffekt eller infektion.