Encorafenib, Binimetinib e Palbociclib no Melanoma Metastático Mutante BRAF CELEBRAR (CELEBRATE)

Este é um estudo aberto, multicêntrico, Fase IB, de escalonamento de dose com expansão de dose projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética da combinação de encorafenibe, binimetinibe e palbociclibe. Pacientes com mutação BRAFV600 positiva não tratada ou previamente tratada, localmente avançado/irressecável ou melanoma metastático são elegíveis. Haverá 3 níveis de dosagem:

Tabela 1: Descrição do Nível de Dose Nível de Dose Encorafenibe Binimetinibe Palbociclibe D1 450mg diariamente 45mg BID 75mg diariamente 21/7* D2 450mg diariamente 45mg BID 100mg diariamente 21/7* D3 450mg diariamente 45mg BID 125mg diariamente 21/7*

* 21 dias consecutivos de tratamento, seguidos de 7 dias consecutivos sem tratamento em um ciclo de 28 dias.

Regimes e esquemas de dosagem alternativos podem ser questionados dependendo da natureza e tempo das toxicidades encontradas.

A primeira dose a ser avaliada será o nível de dose D1 e o aumento da dose seguirá usando um projeto padrão 3 + 3 (consulte a Figura 6). As decisões de escalonamento/redução da dosagem serão tomadas pelo Comitê de Gerenciamento do Estudo.

As Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) serão monitoradas durante os primeiros 28 dias de tratamento. Após cada nível de dose de 3 pacientes concluir o período de observação DLT, o TMC reunirá e revisará as informações disponíveis sobre toxicidade e dosagem e determinará o regime de dose para o próximo nível de dose de 3 pacientes e/ou identificará o RP2D para a fase de expansão da dose .

Aproximadamente 30 pacientes adicionais serão inscritos em cada uma das duas coortes durante a fase de expansão da dose. Uma coorte consistirá em pacientes não tratados anteriormente ou pacientes tratados sem exposição prévia a qualquer terapia com inibidor de BRAF e MEK. A segunda coorte consistirá de pacientes que progrediram na terapia com inibidores de BRAF e MEK.

Um mínimo de 10 pacientes em cada coorte deve ter uma amostra de tumor recém-obtida no início do estudo. Acréscimo pode ser restrito para conseguir isso. O tratamento de pacientes em ambas as fases continuará até que a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou qualquer outro critério de descontinuação seja atendido.

Para efeito das análises finais, o estudo será considerado concluído quando tiverem decorrido 12 meses desde o primeiro dia de tratamento do último paciente inscrito na fase de expansão.

Pacientes adultos com diagnóstico de mutação BRAFV600 positiva, melanoma localmente avançado/irressecável ou metastático que atendam a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão elegíveis para participação neste estudo.

O recrutamento ocorrerá de todos os locais ativados para a fase atualmente aberta e o nível de dose do estudo. O Nível de Dose 1 será o primeiro a abrir e incluirá no mínimo 3 pacientes. O TMC avaliará e determinará o nível de dose para os próximos pacientes a serem abertos ao recrutamento de acordo. Os participantes na fase de escalonamento de dose serão avaliados para avaliação se completarem 80% de seu primeiro ciclo de tratamento combinado ou se tiverem um DLT.

Uma vez que o RP2D tenha sido determinado pelo TMC, o recrutamento continuará a ocorrer de todos os locais ativados na fase de expansão da dose do estudo. Todos os pacientes nesta fase receberão o RP2D. Os pacientes na fase de expansão da dose serão designados para uma das 2 coortes de acordo com seu status de tratamento (seja virgem de inibidor de BRAF/MEK ou previamente tratado).

Várias avaliações ocorrerão enquanto o paciente estiver em tratamento, bem como as seguintes:

A amostragem de PK será coletada como parte das avaliações de segurança de acordo com o Cronograma de Eventos na Seção 3. Nos dias de amostragem de PK para níveis mínimos (ciclo 1 dia 15 e ciclo 2 dia 1), as visitas de estudo devem ser agendadas pela manhã para que um amostra de sangue PK pré-dose pode ser coletada. Nesses dias de visita, a dose matinal de encorafenibe, binimetinibe e palbociclibe será administrada apenas pelo investigador (ou pessoa designada) no local do estudo, após a coleta da amostra PK pré-dose. Para visitas PK, os pacientes deverão estar em jejum 2 horas antes e 1 hora após a dose. As datas exatas da administração do medicamento (e coleta de sangue PK real) serão registradas no eCRF apropriado. Quaisquer problemas de amostragem (por exemplo, paciente tomou o medicamento do estudo antes do sorteio) deve ser anotado no eCRF e na documentação de origem apropriada.

Amostras de tumor e sangue coletadas para avaliação de DP e biomarcadores serão analisadas com o objetivo de entender os mecanismos de ação e DP da combinação encorafenibe, binimetinibe e palbociclibe, identificar biomarcadores preditivos de resposta e explicar mecanismos de resistência inata/adquirida.

Amostras para biomarcadores dinâmicos (não hereditários) e genéticos (herdados) serão coletadas de todos os pacientes do estudo.

Amostras de plasma obrigatórias serão coletadas de todos os pacientes, conforme descrito no Cronograma de Eventos. O DNA tumoral circulante será extraído e analisado quanto ao status de mutação BRAF V600E e V600K. O perfil de mutação obtido do DNA circulante será comparado com o perfil de mutação obtido da biópsia tumoral coletada no início, durante o tratamento e na progressão. O DNA circulante no plasma portador da mutação BRAF V600E (alelos com mutação BRAF) será detectado e medido ao longo do tempo através da determinação de porcentagens de DNA total e concentração de BRAF V600E, seja como porcentagem relativa ou valores absolutos. Isso pode ser útil para prever a progressão da doença em um estágio inicial ou a resposta à terapia. As amostras de plasma também podem ser usadas para identificar outros potenciais marcadores preditivos de resposta clínica à combinação de encorafenib, binimetinib e palbociclib.

Amostras de sangue total serão analisadas para mutações detectadas no tecido tumoral, a fim de verificar a natureza somática das mutações.

Todos os pacientes serão solicitados a fornecer biópsias de tumores recém-coletadas na linha de base (a menos que inacessíveis), no dia 15 do ciclo 1 e no momento da progressão da doença.

Pelo menos 2 núcleos por ponto de tempo de coleta devem ser obtidos (mínimo de 1 núcleo para FFPE e, se possível, 1 núcleo para biópsia congelada recente). Biópsias excisionais, biópsias por punção e biópsias com agulha grossa de calibre 14 são aceitáveis. Biópsias aspirativas com agulha fina não serão aceitas.

As lesões com a maior alteração no tamanho dimensional, com base na avaliação do intervalo, são as lesões a serem biopsiadas, se possível.

O agendamento das biópsias do tumor durante o tratamento não deve interferir no agendamento do primeiro FDG-PET pós-basal. Idealmente, as biópsias do tumor na triagem e durante o ciclo 1 dia 15 devem ser realizadas após a varredura FDG-PET obrigatória.

A biópsia na progressão da doença deve ser feita a partir de uma lesão em crescimento. As biópsias na progressão devem ser obtidas dentro de 3 dias após a descontinuação do medicamento do estudo (ou seja, continuar o tratamento do estudo por vários dias além da documentação da progressão, se necessário, a fim de coordenar o momento da biópsia para ocorrer dentro de 3 dias após a descontinuação do medicamento do estudo).

O tumor FFPE da linha de base, durante o tratamento (Ciclo 1 Dia 15) e biópsias de progressão da doença serão usadas para realizar as seguintes análises de biomarcadores:

• Imuno-histoquímica (IHC) para moléculas conhecidas por serem relevantes para a atividade das vias MAPK e CDK4 (por exemplo, fosforilação de proteínas ERK e MEK, fosforilação de RB1).
• IHC para moléculas que são potenciais biomarcadores de DP para encorafenib, binimetinib e palbociclib.
• IHC para moléculas potencialmente relacionadas à resposta/resistência.
• Avaliação do microambiente tumoral por IHC multiplexado e tecnologia Nanostring gene-array.
• Mutações BRAF (incluindo V600E) e outras mutações somáticas.

Tumor recém-congelado (linha de base, ciclo 1 dia 15 e na progressão da doença) pode ser usado para análise do genoma completo; outras técnicas, como matriz de proteínas de fase reversa ou quantificação de mRNA, também podem ser realizadas.

Há evidências crescentes de que o microbioma intestinal desempenha um papel no resultado do tratamento do melanoma por meio de seus efeitos imunomoduladores.

Neste estudo, amostras de microbioma serão coletadas no início e no final do tratamento. O DNA será extraído de amostras fecais. O sequenciamento de genes será realizado para pesquisar espécies microbianas no intestino, a fim de definir a microbiota em função da eficácia e segurança. Mudanças gerais na microbiota intestinal também serão caracterizadas em participantes individuais que recebem terapia.

Durante o estudo, além dos biomarcadores especificados acima, a pesquisa exploratória de biomarcadores pode ser realizada em qualquer tumor (recém-obtido ou arquivado) e/ou sangue e/ou amostras de plasma. Esses estudos ampliariam a busca por outros potenciais biomarcadores relevantes para os efeitos das drogas administradas em combinação neste estudo e/ou previsão desses efeitos e/ou resistência ao tratamento e/ou segurança. Isso também pode incluir pesquisas para ajudar a desenvolver maneiras de detectar, monitorar ou tratar o câncer. Essas investigações adicionais dependeriam do resultado clínico, da disponibilidade de reagentes e amostras.

Os pacientes inscritos em todas as fases deste estudo serão tratados com a combinação de encorafenibe, binimetinibe e palbociclibe até progressão e/ou toxicidade inaceitável e/ou o tratamento será descontinuado a critério do investigador ou retirada do consentimento.

O tratamento além da progressão da doença será permitido apenas em circunstâncias especiais; por exemplo: lesões císticas, respostas mistas e novas metástases cerebrais que são tratáveis ​​com radioterapia estereotáxica ou cirurgia, mas não requerem radioterapia cerebral total. É julgado pelo investigador, de acordo com o CPI, se um paciente pode ou não permanecer no tratamento do estudo desde que continue a se beneficiar do tratamento medicamentoso do estudo de acordo com a avaliação do investigador. Um formulário de consentimento de tratamento além da progressão não será necessário.

A resposta do tumor será avaliada localmente pelo investigador de acordo com o RECIST versão 1.1.

Os pacientes serão avaliados para todos os locais potenciais de lesões tumorais na triagem/linha de base e a cada 8 semanas após o início do tratamento do estudo até a progressão da doença.

As avaliações do tumor no estudo têm uma janela de ± 3 dias. Haverá uma avaliação do tumor no acompanhamento de segurança de 30 dias (± 7 dias) se o paciente interromper por qualquer motivo que não seja a progressão da doença e a última avaliação do tumor tiver sido realizada > 28 dias antes desse dia.

Os pacientes que descontinuarem o tratamento do estudo devido a um motivo que não seja a progressão da doença devem continuar a ser acompanhados e submetidos a avaliações do tumor a cada 8 semanas (± 3 dias) até a progressão da doença ou início da terapia antineoplásica subsequente ou morte, o que ocorrer primeiro.

Todo esforço deve ser feito para avaliar cada lesão que é medida na triagem/linha de base pelo mesmo método ao longo do estudo para que a comparação seja consistente.

Em todas as avaliações pós-triagem/linha de base e no acompanhamento de segurança de 30 dias, o seguinte deve ser realizado:

• Todos os pacientes são obrigados a passar por exames de tomografia computadorizada / ressonância magnética de tórax, abdome e pelve.
• Ressonância magnética cerebral ou tomografia computadorizada, se as metástases foram documentadas na linha de base
• Avaliações de imagem adicionais podem ser realizadas a qualquer momento se houver evidência sintomática sugerindo a possibilidade de progressão da doença com base em sintomas clínicos ou exame físico.

Os critérios necessários para determinar a resposta parcial ou completa devem estar presentes por pelo menos 4 semanas. Todas as respostas completas e parciais devem ser confirmadas por uma segunda avaliação pelo menos 4 semanas depois. Se avaliações de imagem não programadas forem realizadas (por exemplo, para confirmar a resposta ou se houver suspeita de progressão), todos os esforços devem ser feitos para realizar avaliações de imagem subsequentes de acordo com o cronograma de imagem original. Se a evidência de doença progressiva for inequívoca, todos os esforços devem ser feitos para manter o paciente na medicação do estudo por pelo menos uma avaliação de imagem adicional, desde que seja clinicamente aceitável.

As tomografias computadorizadas devem ser adquiridas com contraste IV. Se um paciente tiver uma contraindicação médica para o agente de contraste CT IV ou desenvolver uma contraindicação durante o estudo, uma tomografia computadorizada sem contraste IV do tórax e uma ressonância magnética com contraste IV, se possível, do abdômen e da pelve podem ser realizadas. Uma tomografia computadorizada do cérebro, de preferência com contraste IV, pode ser realizada se a ressonância magnética for contra-indicada.

Radiografia de tórax ou ultrassom não devem ser usados ​​para avaliações de resposta tumoral neste estudo.

Quaisquer lesões que tenham sido submetidas a terapias loco-regionais (por exemplo, radioterapia, ablação, etc.) não devem ser consideradas mensuráveis, a menos que tenham progredido claramente desde a terapia. Lesões previamente tratadas que não progrediram devem ser consideradas não mensuráveis ​​e, portanto, avaliadas como lesões não-alvo.

A PET scan não é adequada para avaliação de resposta RECIST v1.1. Se um PET scan for usado para determinar a progressão da doença, então uma tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética correspondente é necessária. As varreduras de TC e/ou RM serão comparadas com as varreduras de PET.

Cada centro deve ter um radiologista designado responsável pela interpretação dos exames de TC/MRI e avaliações de resposta para os pacientes do estudo. De preferência, um único radiologista deve realizar todas as avaliações para um paciente individual.

Neste estudo, as varreduras de FDG-PET serão usadas para fornecer uma medição não invasiva da atividade do medicamento e uma possível leitura precoce da atividade antitumoral em pacientes no dia 15 do ciclo 1. As varreduras de FDG-PET são opcionais para não australianos sites. A resposta metabólica em uma lesão será avaliada de acordo com o método apresentado em Wahl et al 2009 e será avaliada centralmente no Peter MacCallum Cancer Center. As varreduras são lidas exibidas visualmente lado a lado com a captação hepática normalizada entre as imagens. As categorias de resposta são definidas da seguinte forma (a comparação é com exames PET de linha de base em cada caso:

• Resposta metabólica completa (CMR): resolução completa da captação de 18F-FDG dentro da lesão-alvo mensurável, de modo que seja menor que a atividade hepática média e indistinguível dos níveis sanguíneos adjacentes.
• Resposta metabólica parcial (PMR): redução mínima de 30% no pico mensurável alvo de 18F-FDG SUL do tumor. A queda absoluta no SUL deve ser de pelo menos 0,8 unidades SUL, também
• Doença metabólica estável (SMD): não CMR, PMR ou PMD.
• Doença metabólica progressiva (PMD): aumento de 30% no pico de 18F-FDG SUL, com aumento de unidade SUL de 0,8 no pico de SUV do tumor desde a varredura inicial em padrão típico de tumor e não de efeito de infecção/tratamento. OU: Aumento visível na extensão da captação tumoral de 18F-FDG (75% no volume TLG sem declínio no SUL. OU: Novas lesões ávidas por 18F-FDG que são típicas de câncer e não relacionadas ao efeito do tratamento ou infecção.