Encorafenib, binimetinib y palbociclib en melanoma metastásico con mutación BRAF CELEBRATE (CELEBRATE)

Este es un estudio abierto, multicéntrico, de Fase IB, de aumento de dosis con expansión de dosis diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la combinación de encorafenib, binimetinib y palbociclib. Los pacientes con melanoma con mutación BRAFV600 positiva, localmente avanzado/irresecable o metastásico no tratado o previamente tratado son elegibles. Habrá 3 niveles de dosis:

Tabla 1: Nivel de dosis Descripción Nivel de dosis Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450 mg al día 45 mg BID 75 mg al día 21/7* D2 450 mg al día 45 mg BID 100 mg al día 21/7* D3 450 mg al día 45 mg BID 125 mg al día 21/7*

* 21 días consecutivos de tratamiento, seguidos de 7 días consecutivos de descanso en un ciclo de 28 días.

Se pueden cuestionar esquemas y regímenes de dosificación alternativos dependiendo de la naturaleza y el momento de las toxicidades encontradas.

La primera dosis que se evaluará será el nivel de dosis D1 y seguirá el aumento de la dosis utilizando un diseño estándar 3 + 3 (consulte la Figura 6). Las decisiones de escalada/desescalada de dosis serán tomadas por el Comité de Gestión del Ensayo.

Se controlarán las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) durante los primeros 28 días de tratamiento. Después de que cada nivel de dosis de 3 pacientes complete el período de observación de DLT, el TMC se reunirá y revisará la toxicidad disponible y la información de dosificación y determinará el régimen de dosis para el siguiente nivel de dosis de 3 pacientes y/o identificará el RP2D para la fase de expansión de dosis .

Se inscribirán aproximadamente 30 pacientes adicionales en cada una de las dos cohortes durante la fase de expansión de la dosis. Una cohorte consistirá en pacientes no tratados previamente o pacientes tratados sin exposición previa a ninguna terapia con inhibidores de BRAF y MEK. La segunda cohorte consistirá en pacientes que han progresado con la terapia con inhibidores de BRAF y MEK.

Un mínimo de 10 pacientes en cada cohorte debe tener una muestra tumoral recién obtenida al inicio del estudio. La acumulación puede ser restringida para lograr esto. El tratamiento de los pacientes en ambas fases continuará hasta que se cumpla la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o cualquier otro criterio de suspensión.

A efectos de los análisis finales, el estudio se considerará finalizado cuando hayan transcurrido 12 meses desde el primer día de tratamiento del último paciente incluido en la fase de expansión.

Los pacientes adultos con diagnóstico de mutación BRAFV600 positiva, melanoma localmente avanzado/no resecable o metastásico que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión serán elegibles para participar en este estudio.

El reclutamiento ocurrirá desde todos los sitios activados en la fase actualmente abierta y el nivel de dosis del estudio. El nivel de dosis 1 será el primero en abrirse e inscribirá a 3 pacientes como mínimo. El TMC evaluará y determinará el nivel de dosis para que los próximos pacientes se abran al reclutamiento en consecuencia. Los participantes en la fase de escalada de dosis serán evaluables para la evaluación si completan el 80 % de su primer ciclo de tratamiento combinado o experimentan una DLT.

Una vez que el TMC haya determinado el RP2D, continuará ocurriendo el reclutamiento desde todos los sitios activados en la fase de expansión de dosis del estudio. Todos los pacientes en esta fase recibirán el RP2D. Los pacientes en la fase de expansión de la dosis se asignarán a una de las 2 cohortes según su estado de tratamiento (ya sea sin tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK o tratados previamente).

Se realizarán varias evaluaciones mientras el paciente está en tratamiento, además de las siguientes:

El muestreo de PK se tomará como parte de las evaluaciones de seguridad de acuerdo con el Programa de eventos de la Sección 3. En los días de muestreo de PK para los niveles mínimos (día 15 del ciclo 1 y día 1 del ciclo 2), las visitas del estudio deben programarse por la mañana para que Se puede recolectar una muestra de sangre PK previa a la dosis. En estos días de visita, la dosis matutina de encorafenib, binimetinib y palbociclib solo será administrada por el investigador (o la persona designada) en el sitio del estudio, después de recolectar la muestra farmacocinética previa a la dosis. Para las visitas de farmacocinética, se requerirá que los pacientes estén en ayunas 2 horas antes y 1 hora después de la dosis. Las fechas exactas de la administración del fármaco (y la extracción de sangre PK real) se registrarán en el eCRF correspondiente. Cualquier problema de muestreo (p. el paciente tomó el fármaco del estudio antes de que se realizara el sorteo) debe anotarse en el eCRF y en la documentación de origen correspondiente.

Las muestras de sangre y tumor recolectadas para la evaluación de PD y biomarcadores se analizarán con el objetivo de comprender los mecanismos de acción y la PD de la combinación de encorafenib, binimetinib y palbociclib, identificar biomarcadores que predicen la respuesta y explicar los mecanismos de resistencia innata/adquirida.

Se recolectarán muestras para biomarcadores dinámicos (no heredados) y genéticos (heredados) de todos los pacientes del ensayo.

Se recolectarán muestras de plasma obligatorias de todos los pacientes, como se describe en el Programa de eventos. El ADN tumoral circulante se extraerá y analizará para determinar el estado de mutación BRAF V600E y V600K. El perfil de mutación obtenido a partir del ADN circulante se comparará con el perfil de mutación obtenido a partir de la biopsia del tumor obtenida al inicio del estudio, durante el tratamiento y en progresión. El ADN circulante en plasma que lleva la mutación BRAF V600E (alelos mutados en BRAF) se detectará y medirá a lo largo del tiempo determinando los porcentajes de ADN total y la concentración de BRAF V600E, ya sea como porcentaje relativo o como valores absolutos. Esto puede ser útil para predecir la progresión de la enfermedad en una etapa temprana o la respuesta a la terapia. Las muestras de plasma también se pueden utilizar para identificar otros posibles marcadores predictivos de la respuesta clínica a la combinación de encorafenib, binimetinib y palbociclib.

Se analizará una muestra de sangre completa para detectar mutaciones en el tejido tumoral, con el fin de verificar la naturaleza somática de las mutaciones.

Todos los pacientes deberán proporcionar biopsias tumorales recién recolectadas al inicio (a menos que sea inaccesible), el día 15 del ciclo 1 y en el momento de la progresión de la enfermedad.

Deben obtenerse al menos 2 núcleos por punto de tiempo de recolección (mínimo de 1 núcleo para FFPE y, si es factible, 1 núcleo para biopsia fresca congelada). Las biopsias por escisión, las biopsias con sacabocados y las biopsias con aguja gruesa de calibre 14 son todas aceptables. No se aceptarán biopsias por aspiración con aguja fina.

Las lesiones con el mayor cambio en el tamaño dimensional, según la evaluación del intervalo, son las lesiones a las que se les realizará una biopsia, si es posible.

La programación de las biopsias tumorales durante el tratamiento no debe interferir con la programación de la primera exploración FDG-PET posterior al inicio. Idealmente, las biopsias tumorales en la selección y durante el día 15 del ciclo 1 deben realizarse después de la exploración FDG-PET obligatoria.

La biopsia en la progresión de la enfermedad debe tomarse de una lesión en crecimiento. Las biopsias en la progresión deben obtenerse dentro de los 3 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio (es decir, continuar el tratamiento del estudio durante varios días más allá de la documentación de la progresión, si es necesario, para coordinar el momento de la biopsia para que ocurra dentro de los 3 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio).

Se utilizarán biopsias de tumor FFPE desde el inicio, durante el tratamiento (día 15 del ciclo 1) y de progresión de la enfermedad para realizar los siguientes análisis de biomarcadores:

• Inmunohistoquímica (IHC) para moléculas conocidas por ser relevantes para la actividad de las vías MAPK y CDK4 (p. Fosforilación de proteínas ERK y MEK, fosforilación de RB1).
• IHC para moléculas que son biomarcadores potenciales de EP para encorafenib, binimetinib y palbociclib.
• IHC para moléculas potencialmente relacionadas con la respuesta/resistencia.
• Evaluación del microambiente tumoral mediante IHC multiplexada y tecnología de matriz de genes Nanostring.
• Mutaciones BRAF (incluyendo V600E) y otras mutaciones somáticas.

El tumor fresco congelado (línea de base, día 15 del ciclo 1 y en la progresión de la enfermedad) se puede usar para el análisis del genoma completo; También se pueden realizar otras técnicas, como la matriz de proteínas de fase inversa o la cuantificación de ARNm.

Cada vez hay más pruebas de que el microbioma intestinal desempeña un papel en el resultado del tratamiento del melanoma a través de sus efectos inmunomoduladores.

En este estudio, se recolectarán muestras de microbioma al inicio y al final del tratamiento. El ADN se extraerá de muestras fecales. Se realizará la secuenciación de genes para estudiar especies microbianas en el intestino con el fin de definir la microbiota en función de la eficacia y la seguridad. Los cambios generales en la microbiota intestinal también se caracterizarán en los participantes individuales que reciben terapia.

Durante el estudio, además de los biomarcadores especificados anteriormente, se puede realizar una investigación exploratoria de biomarcadores en cualquier tumor (recién obtenido o de archivo) y/o muestras de sangre y/o plasma. Estos estudios ampliarían la búsqueda de otros biomarcadores potenciales relevantes para los efectos de los fármacos administrados en combinación en este estudio, y/o la predicción de estos efectos, y/o la resistencia al tratamiento, y/o la seguridad. Esto también puede incluir investigaciones para ayudar a desarrollar formas de detectar, controlar o tratar el cáncer. Estas investigaciones adicionales dependerían del resultado clínico, la disponibilidad de reactivos y muestras.

Los pacientes inscritos en todas las fases de este estudio serán tratados con la combinación de encorafenib, binimetinib y palbociclib hasta que progresen y/o experimenten una toxicidad inaceptable, y/o el tratamiento se interrumpa a discreción del investigador o se retire el consentimiento.

El tratamiento más allá de la progresión de la enfermedad se permitirá solo en circunstancias especiales; por ejemplo: lesiones quísticas, respuestas mixtas y nuevas metástasis cerebrales que son tratables con radioterapia estereotáctica o cirugía, pero que no requieren radioterapia total del cerebro. Es el investigador quien juzga, de acuerdo con el CPI, si un paciente puede o no permanecer en el tratamiento del estudio mientras siga beneficiándose del tratamiento con el fármaco del estudio según la evaluación del investigador. No se requerirá un formulario de consentimiento de tratamiento más allá de la progresión.

El investigador evaluará localmente la respuesta del tumor de acuerdo con RECIST versión 1.1.

Los pacientes serán evaluados para todos los sitios potenciales de lesiones tumorales en la selección/valor inicial y cada 8 semanas después de comenzar el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad.

Las evaluaciones de tumores en el estudio tienen una ventana de ± 3 días. Habrá una evaluación del tumor en el seguimiento de seguridad de 30 días (± 7 días) si el paciente suspende el tratamiento por cualquier motivo que no sea la progresión de la enfermedad y la última evaluación del tumor se realizó > 28 días antes de este día.

Los pacientes que interrumpan el tratamiento del estudio por una razón distinta a la progresión de la enfermedad deben continuar con el seguimiento y someterse a evaluaciones del tumor cada 8 semanas (± 3 días) hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de una terapia antineoplásica posterior, o la muerte, lo que ocurra primero.

Se debe hacer todo lo posible para evaluar cada lesión que se mide en la selección/línea de base con el mismo método durante todo el estudio para que la comparación sea consistente.

En todas las evaluaciones posteriores a la selección/basales y en el seguimiento de seguridad de 30 días, se debe realizar lo siguiente:

• Todos los pacientes deben someterse a tomografías computarizadas/resonancias magnéticas de tórax, abdomen y pelvis.
• Resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro, si se documentaron metástasis al inicio del estudio
• Se pueden realizar evaluaciones de imágenes adicionales en cualquier momento si hay evidencia sintomática que sugiera la posibilidad de progresión de la enfermedad según los síntomas clínicos o el examen físico.

Los criterios requeridos para determinar la respuesta parcial o completa deben estar presentes durante al menos 4 semanas. Todas las respuestas completas y parciales deben ser confirmadas por una segunda evaluación al menos 4 semanas después. Si se realizan evaluaciones por imágenes no programadas (p. ej., para confirmar la respuesta o si se sospecha progresión), se debe hacer todo lo posible para realizar evaluaciones por imágenes posteriores de acuerdo con el programa de imágenes original. Si la evidencia de enfermedad progresiva es inequívoca, se debe hacer todo lo posible para mantener al paciente con la medicación del estudio durante al menos una evaluación de imagen adicional siempre que sea clínicamente aceptable.

Las tomografías computarizadas deben adquirirse con contraste intravenoso. Si se sabe que un paciente tiene una contraindicación médica para el agente de contraste intravenoso de CT o desarrolla una contraindicación durante el estudio, se puede realizar una tomografía computarizada sin contraste intravenoso del tórax y una resonancia magnética con contraste intravenoso, si es posible, del abdomen y la pelvis. Se puede realizar una tomografía computarizada del cerebro, preferiblemente con contraste intravenoso, si la resonancia magnética está contraindicada.

La radiografía de tórax o la ecografía no deben usarse para evaluar la respuesta del tumor en este estudio.

Cualquier lesión que haya sido sometida a terapias locorregionales (p. ej., radioterapia, ablación, etc.) no debe considerarse medible, a menos que haya progresado claramente desde la terapia. Las lesiones previamente tratadas que no han progresado deben considerarse no medibles y, por lo tanto, evaluarse como lesiones no diana.

La exploración PET no es adecuada para la evaluación de respuesta RECIST v1.1. Si se usa una exploración PET para determinar la progresión de la enfermedad, entonces se requiere una exploración CT y/o MRI correspondiente. Las tomografías computarizadas y/o las resonancias magnéticas se compararán con las tomografías PET.

Cada centro debe tener un radiólogo designado responsable de la interpretación de las tomografías computarizadas/resonancias magnéticas y las evaluaciones de respuesta para los pacientes del estudio. Preferiblemente, un solo radiólogo debe realizar todas las evaluaciones para un paciente individual.

En este estudio, las exploraciones FDG-PET se utilizarán para proporcionar una medición no invasiva de la actividad del fármaco y una posible lectura temprana de la actividad antitumoral en pacientes en el día 15 del ciclo 1. Las exploraciones FDG-PET son opcionales para los pacientes no australianos. sitios La respuesta metabólica en una lesión se evaluará de acuerdo con el método proporcionado en Wahl et al 2009 y se evaluará de forma centralizada en el Peter MacCallum Cancer Center. Los escaneos se leen visualmente y se muestran uno al lado del otro con la captación hepática normalizada entre las imágenes. Las categorías de respuesta se definen de la siguiente manera (la comparación es con las exploraciones PET de referencia en cada caso):

• Respuesta metabólica completa (CMR): resolución completa de la captación de 18F-FDG dentro de la lesión diana medible, de modo que sea inferior a la actividad hepática media e indistinguible de los niveles de fondo de la reserva sanguínea circundante.
• Respuesta metabólica parcial (PMR): reducción de un mínimo del 30 % en el pico de 18F-FDG SUL tumoral medible objetivo. La caída absoluta en SUL debe ser de al menos 0,8 unidades SUL, así como
• Enfermedad metabólica estable (SMD): no CMR, PMR o PMD.
• Enfermedad metabólica progresiva (PMD): aumento del 30 % en el pico de 18F-FDG SUL, con un aumento de 0,8 unidades de SUL en el pico de SUV tumoral desde la exploración inicial en un patrón típico del tumor y no del efecto de la infección/tratamiento. O: Aumento visible en la extensión de la captación tumoral de 18F-FDG (75 % en el volumen de TLG sin disminución en SUL. O: Nuevas lesiones ávidas de 18F-FDG que son típicas del cáncer y no están relacionadas con el efecto del tratamiento o la infección.