Encorafenib, Binimetinib a Palbociclib u BRAF-mutovaného metastatického melanomu OSLAVUJTE (CELEBRATE)

Toto je otevřená, multicentrická studie fáze IB s eskalací dávky s expanzí dávky navržená k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky kombinace enkorafenibu, binimetinibu a palbociklibu. Vhodné jsou pacienti s neléčeným nebo dříve léčeným mutací BRAFV600 s pozitivitou, lokálně pokročilým/neresekovatelným nebo metastatickým melanomem. K dispozici budou 3 úrovně dávkování:

Tabulka 1: Úroveň dávky Popis Úroveň dávky Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450 mg denně 45 mg BID 75 mg denně 21/7* D2 450 mg denně 45 mg BID 100 mg denně 21/7* D3 450 mg BID/7 denně* 25 mg denně 45 mg

* 21 po sobě jdoucích dnů léčby, následovaných 7 po sobě jdoucími dny bez léčby ve 28denním cyklu.

V závislosti na povaze a načasování zjištěných toxicit lze zjistit alternativní dávkovací režimy a rozvrhy.

První vyhodnocená dávka bude úroveň dávky D1 a následuje eskalace dávky pomocí standardního návrhu 3 + 3 (viz obrázek 6). Rozhodnutí o eskalaci/deeskalaci dávky bude činit Výbor pro řízení zkoušek.

Toxicita omezující dávku (DLT) bude monitorována během prvních 28 dnů léčby. Poté, co každá úroveň dávky 3 pacientů dokončí období pozorování DLT, TMC se sejde a posoudí dostupné informace o toxicitě a dávkování a určí dávkový režim pro další úroveň dávky u 3 pacientů a/nebo určí RP2D pro fázi expanze dávky .

Během fáze rozšiřování dávky bude do každé ze dvou kohort zařazeno přibližně 30 dalších pacientů. Jedna kohorta se bude skládat z dříve neléčených pacientů nebo léčených pacientů bez předchozí expozice jakékoli léčbě inhibitory BRAF a MEK. Druhá kohorta se bude skládat z pacientů, u kterých došlo k progresi léčby inhibitory BRAF a MEK.

Minimálně 10 pacientů v každé kohortě musí mít nově získaný vzorek nádoru na začátku studie. Časové rozlišení může být za účelem dosažení tohoto cíle omezeno. Léčba pacientů v obou fázích bude pokračovat, dokud nebude splněna progrese onemocnění, nepřijatelná toxicita nebo jakékoli jiné kritérium pro přerušení léčby.

Pro účely závěrečných analýz bude studie považována za ukončenou, když uplyne 12 měsíců od prvního dne léčby posledního pacienta zařazeného do expanzní fáze.

Dospělí pacienti s diagnózou pozitivní mutace BRAFV600, lokálně pokročilým/neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem, kteří splňují všechna zahrnutá a žádné z vylučovacích kritérií, budou způsobilí k účasti v této studii.

Nábor bude probíhat ze všech aktivovaných míst do aktuálně otevřené fáze a úrovně dávky studie. Úroveň dávky 1 se otevře jako první a zapíše minimálně 3 pacienty. TMC posoudí a určí úroveň dávky pro další pacienty, kteří se podle toho otevřou náboru. Účastníci ve fázi eskalace dávky budou hodnotitelní pro hodnocení, pokud dokončí 80 % svého prvního cyklu kombinované léčby nebo u nich dojde k DLT.

Jakmile TMC určí RP2D, bude pokračovat nábor ze všech aktivovaných míst do fáze expanze dávky ve studii. Všichni pacienti v této fázi dostanou RP2D. Pacienti ve fázi expanze dávky budou zařazeni do jedné ze 2 kohort podle jejich stavu léčby (buď dosud neléčení inhibitorem BRAF/MEK nebo dříve léčeni).

Během léčby pacienta proběhne řada vyšetření a také následující:

Odběr vzorků PK bude odebírán jako součást hodnocení bezpečnosti podle harmonogramu akcí v části 3. Ve dnech odběru vzorků PK pro nejnižší hladiny (cyklus 1 den 15 a cyklus 2 den 1) by měly být studijní návštěvy naplánovány na ráno, aby může být odebrán vzorek krve PK před podáním dávky. V tyto dny návštěvy bude ranní dávka enkorafenibu, binimetinibu a palbociklibu podávána pouze zkoušejícím (nebo zmocněnou osobou) v místě studie po odebrání vzorku PK před podáním dávky. U PK návštěv budou pacienti požádáni, aby byli nalačno 2 hodiny před a 1 hodinu po dávce. Přesná data podání léku (a skutečný PK odběr krve) budou zaznamenána na příslušném eCRF. Jakékoli problémy se vzorkováním (např. pacient užil studovaný lék před losováním) musí být zaznamenány v eCRF a v příslušné zdrojové dokumentaci.

Vzorky nádoru a krve odebrané pro hodnocení PD a biomarkerů budou analyzovány s cílem porozumět mechanismům účinku a PD kombinace enkorafenibu, binimetinibu a palbociklibu, identifikovat biomarkery, které předpovídají odpověď, a vysvětlit mechanismy vrozené/získané rezistence.

Vzorky pro dynamické (nezděděné) a genetické (zděděné) biomarkery budou odebrány všem pacientům ve studii.

Od všech pacientů budou odebírány povinné vzorky plazmy, jak je popsáno v Plánu akcí. Cirkulující nádorová DNA bude extrahována a analyzována na stav mutace BRAF V600E a V600K. Mutační profil získaný z cirkulující DNA bude porovnán s mutačním profilem získaným z biopsie nádoru odebrané na začátku, během léčby a při progresi. Plazmatická cirkulující DNA nesoucí mutaci BRAF V600E (mutované alely BRAF) bude detekována a měřena v průběhu času stanovením procent celkové DNA a koncentrace BRAF V600E, buď jako relativní procento nebo absolutní hodnoty. To může být užitečné pro predikci buď progrese onemocnění v raném stádiu nebo odpovědi na terapii. Vzorky plazmy lze také použít k identifikaci dalších potenciálních prediktivních markerů klinické odpovědi na kombinaci enkorafenibu, binimetinibu a palbociklibu.

Vzorek plné krve bude analyzován na mutace detekované v nádorové tkáni, aby se ověřila somatická povaha mutací.

Všichni pacienti budou muset poskytnout nově odebrané biopsie nádoru na začátku (pokud nejsou nedostupné), v den 15 cyklu 1 a v době progrese onemocnění.

Měla by být získána alespoň 2 jádra na časový bod odběru (minimálně 1 jádro pro FFPE, a pokud je to možné, 1 jádro pro čerstvě zmrazenou biopsii). Excizní biopsie, punčové biopsie a biopsie jádra jehlou 14 Gauge jsou všechny přijatelné. Aspirační biopsie tenkou jehlou nebudou akceptovány.

Léze s největší změnou rozměrové velikosti na základě hodnocení intervalu jsou léze, které mají být biopsií, pokud je to možné.

Plánování biopsií nádoru během léčby by nemělo interferovat s plánováním prvního FDG-PET skenu po základním vyšetření. V ideálním případě by měly být biopsie nádoru při screeningu a během cyklu 1 den 15 provedeny po nařízeném FDG-PET skenování.

Biopsie při progresi onemocnění by měla být odebrána ze zvětšující se léze. Biopsie při progresi by měly být získány do 3 dnů po vysazení studovaného léku (tj. pokračovat v léčbě ve studii po dobu několika dní po dokumentaci progrese, je-li to nutné, za účelem koordinace načasování biopsie, která má proběhnout do 3 dnů od vysazení studovaného léku).

Biopsie nádoru FFPE ze základní linie, při léčbě (15. cyklus, den 15) a biopsie progrese onemocnění budou použity k provedení následujících analýz biomarkerů:

• Imunohistochemie (IHC) pro molekuly, o kterých je známo, že jsou relevantní pro aktivitu MAPK a CDK4 drah (např. fosforylace proteinů ERK a MEK, fosforylace RB1).
• IHC pro molekuly, které jsou potenciálními biomarkery PD pro enkorafenib, binimetinib a palbociklib.
• IHC pro molekuly potenciálně související s odpovědí/rezistencí.
• Hodnocení nádorového mikroprostředí pomocí multiplexní IHC a technologie genového pole Nanostring.
• BRAF mutace (včetně V600E) a další somatické mutace.

Čerstvě zmrazený nádor (výchozí stav, cyklus 1 den 15 a při progresi onemocnění) může být použit pro analýzu celého genomu; mohou být také provedeny další techniky, jako je reverzní fáze proteinového pole nebo kvantifikace mRNA.

Přibývá důkazů, že střevní mikrobiom hraje roli ve výsledku léčby melanomu prostřednictvím svých imunomodulačních účinků.

V této studii budou vzorky mikrobiomu odebírány na začátku a na konci léčby. DNA bude extrahována ze vzorků stolice. Sekvenování genů bude provedeno za účelem průzkumu mikrobiálních druhů ve střevě s cílem definovat mikrobiotu jako funkci účinnosti a bezpečnosti. Celkové změny střevní mikroflóry budou také charakterizovány u jednotlivých účastníků, kteří dostávají terapii.

Během studie, kromě biomarkerů specifikovaných výše, může být prováděn průzkumný výzkum biomarkerů na jakémkoli nádoru (nově získaném nebo archivním) a/nebo vzorcích krve a/nebo plazmy. Tyto studie by rozšířily hledání dalších potenciálních biomarkerů relevantních pro účinky léků podávaných v kombinaci v této studii a/nebo predikci těchto účinků a/nebo rezistenci vůči léčbě a/nebo bezpečnost. To může také zahrnovat výzkum, který pomůže vyvinout způsoby, jak detekovat, monitorovat nebo léčit rakovinu. Tato další vyšetření budou záviset na klinickém výsledku, dostupnosti činidla a vzorku.

Pacienti zařazení do všech fází této studie budou léčeni kombinací enkorafenibu, binimetinibu a palbociklibu, dokud nedojde k progresi a/nebo nedojde k nepřijatelné toxicitě a/nebo je léčba přerušena podle uvážení zkoušejícího nebo odvolání souhlasu.

Léčba přesahující progresi onemocnění bude povolena pouze za zvláštních okolností; například: cystické léze, smíšené odpovědi a nové mozkové metastázy, které jsou léčitelné stereotaktickou radioterapií nebo chirurgickým zákrokem, ale nevyžadující radioterapii celého mozku. Zkoušející posoudí po dohodě s CPI, zda pacient může či nemůže zůstat na studijní léčbě, pokud bude mít nadále prospěch z léčby studovaným lékem podle hodnocení zkoušejícího. Formulář souhlasu s léčbou nad rámec progrese nebude vyžadován.

Odpověď nádoru bude vyhodnocována lokálně zkoušejícím podle RECIST verze 1.1.

Pacienti budou hodnoceni na všechna potenciální místa nádorových lézí při screeningu/základní linii a každých 8 týdnů po zahájení studijní léčby až do progrese onemocnění.

Hodnocení nádorů během studie má ± 3denní okno. Hodnocení nádoru bude provedeno při 30denním bezpečnostním sledování (± 7 dnů), pokud pacient přeruší léčbu z jakéhokoli jiného důvodu, než je progrese onemocnění a poslední hodnocení nádoru bylo provedeno > 28 dnů před tímto dnem.

Pacienti, kteří přeruší studovanou léčbu z jiného důvodu, než je progrese onemocnění, by měli být nadále sledováni a měli by podstupovat hodnocení nádoru každých 8 týdnů (± 3 dny) až do progrese onemocnění nebo zahájení následné antineoplastické léčby nebo smrti, podle toho, co nastane dříve.

Aby bylo srovnání konzistentní, musí být vynaloženo veškeré úsilí k posouzení každé léze, která je měřena při screeningu/základní linii stejnou metodou v průběhu studie.

Při všech postscreeningových/základních hodnoceních a 30denním sledování bezpečnosti by mělo být provedeno následující:

• Všichni pacienti musí podstoupit CT/MRI vyšetření hrudníku, břicha a pánve.
• MRI nebo CT mozku, pokud byly metastázy dokumentovány na začátku studie
• Další zobrazovací vyšetření lze provést kdykoli, pokud existují symptomatické důkazy naznačující možnost progrese onemocnění na základě klinických příznaků nebo fyzického vyšetření.

Kritéria požadovaná pro stanovení částečné nebo úplné odpovědi by měla být přítomna po dobu alespoň 4 týdnů. Všechny úplné a částečné odpovědi musí být potvrzeny druhým hodnocením nejméně o 4 týdny později. Pokud se provádějí neplánovaná zobrazovací vyhodnocení (např. pro potvrzení odpovědi nebo je-li podezření na progresi), mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k provedení následných zobrazovacích vyhodnocení v souladu s původním zobrazovacím rozvrhem. Pokud jsou důkazy o progresivním onemocnění nepochybné, mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k tomu, aby pacient užíval studijní medikaci po dobu alespoň jednoho dalšího zobrazovacího vyšetření, pokud je to klinicky přijatelné.

CT vyšetření by měla být pořízena s IV kontrastem. Pokud je u pacienta známo, že má lékařskou kontraindikaci pro CT IV kontrastní látku nebo se kontraindikace rozvine během studie, může být provedeno CT vyšetření bez IV kontrastu hrudníku a MRI s IV kontrastem, pokud je to možné, břicha a pánve. Pokud je MRI kontraindikováno, lze provést CT vyšetření mozku, nejlépe s IV kontrastem.

Rentgen hrudníku nebo ultrazvuk by se v této studii neměly používat k hodnocení odpovědi nádoru.

Jakékoli léze, které byly podrobeny lokoregionálním terapiím (např. radioterapii, ablaci atd.), by neměly být považovány za měřitelné, pokud od terapie jasně nepostoupily. Dříve léčené léze, které neprogredovaly, by měly být považovány za neměřitelné, a proto by měly být hodnoceny jako necílové léze.

PET sken není adekvátní pro hodnocení odpovědi RECIST v1.1. Pokud se pro stanovení progrese onemocnění používá PET sken, pak je vyžadován odpovídající CT a/nebo MRI snímek. CT a/nebo MRI skeny budou porovnány s PET skeny.

Každé centrum by mělo mít určeného radiologa odpovědného za interpretaci CT/MRI skenů a hodnocení odpovědi u pacientů ve studii. Přednostně by měl provádět všechna hodnocení u jednotlivého pacienta jeden radiolog.

V této studii budou FDG-PET skeny použity k poskytnutí neinvazivního měření aktivity léčiva a potenciálního časného odečtu protinádorové aktivity u pacientů v den 15 cyklu 1. FDG-PET skeny jsou volitelné pro neaustralské stránky. Metabolická odpověď v lézi bude hodnocena podle metody uvedené v Wahl et al 2009 a bude centrálně hodnocena v Peter MacCallum Cancer Center. Snímky jsou čteny vizuálně zobrazeny vedle sebe s vychytáváním jater normalizovaným mezi snímky. Kategorie odpovědí jsou definovány následovně (srovnání je v každém případě s výchozími PET skeny:

• Kompletní metabolická odezva (CMR): úplné rozlišení absorpce 18F-FDG v měřitelné cílové lézi tak, že je nižší než průměrná jaterní aktivita a nelze ji odlišit od okolních hladin krevního poolu.
• Částečná metabolická odezva (PMR): snížení píku 18F-FDG SUL cílového nádoru minimálně o 30 %. Absolutní pokles SUL musí být také alespoň 0,8 jednotek SUL
• Stabilní metabolické onemocnění (SMD): ne CMR, PMR nebo PMD.
• Progresivní metabolické onemocnění (PMD): 30% zvýšení vrcholu 18F-FDG SUL, se zvýšením vrcholu SUV tumoru o 0,0,8 jednotky SUL od výchozího skenování ve vzoru typickém pro nádor a nikoli pro účinek infekce/léčby. NEBO: Viditelné zvýšení rozsahu vychytávání 18F-FDG tumorem (75 % objemu TLG bez poklesu SUL. NEBO: Nové léze avidní 18F-FDG, které jsou typické pro rakovinu a nesouvisejí s léčebným účinkem nebo infekcí.