Encorafenib, Binimetinib en Palbociclib in BRAF-mutant gemetastaseerd melanoom VIEREN (CELEBRATE)

Dit is een open-label, multicenter, fase IB-dosisescalatieonderzoek met dosisuitbreiding, ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van de combinatie encorafenib, binimetinib en palbociclib te beoordelen. Patiënten met onbehandeld of eerder behandeld BRAFV600-mutatiepositief, lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd melanoom komen in aanmerking. Er zijn 3 dosisniveaus:

Tabel 1: Beschrijving dosisniveau Dosisniveau Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450 mg dagelijks 45 mg tweemaal daags 75 mg dagelijks 21/7* D2 450 mg dagelijks 45 mg tweemaal daags 100 mg dagelijks 21/7* D3 450 mg dagelijks 45 mg tweemaal daags 125 mg dagelijks 21/7*

* 21 opeenvolgende dagen met behandeling, gevolgd door 7 opeenvolgende dagen zonder behandeling in een cyclus van 28 dagen.

Alternatieve doseringsregimes en -schema's kunnen worden overwogen, afhankelijk van de aard en het tijdstip van de aangetroffen toxiciteiten.

De eerste te evalueren dosis is dosisniveau D1 en dosisescalatie zal volgen met gebruik van een standaard 3 + 3-ontwerp (zie afbeelding 6). Beslissingen over dosisescalatie/de-escalatie zullen worden genomen door het Trial Management Committee.

Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zullen gedurende de eerste 28 dagen van de behandeling worden gecontroleerd. Nadat elk dosisniveau van 3 patiënten de DLT-observatieperiode heeft voltooid, zal de TMC bijeenkomen en de beschikbare toxiciteits- en doseringsinformatie beoordelen en het doseringsregime bepalen voor het volgende dosisniveau van 3 patiënten en/of de RP2D identificeren voor de dosisuitbreidingsfase .

Tijdens de dosisuitbreidingsfase zullen ongeveer 30 extra patiënten in elk van de twee cohorten worden opgenomen. Eén cohort zal bestaan ​​uit niet eerder behandelde patiënten of behandelde patiënten zonder eerdere blootstelling aan een BRAF- en MEK-remmertherapie. Het tweede cohort zal bestaan ​​uit patiënten die vooruitgang hebben geboekt op BRAF- en MEK-remmertherapie.

Bij baseline moeten minimaal 10 patiënten in elk cohort een nieuw verkregen tumormonster hebben. Om dit te bereiken kan de opbouw worden beperkt. De behandeling van patiënten in beide fasen zal worden voortgezet totdat aan ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of een ander stopzettingscriterium is voldaan.

Ten behoeve van de eindanalyses wordt de studie als voltooid beschouwd wanneer er 12 maanden zijn verstreken sinds de eerste behandelingsdag van de laatste patiënt die in de uitbreidingsfase was opgenomen.

Volwassen patiënten met een diagnose van BRAFV600-mutatiepositief, lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd melanoom die aan alle inclusie- en geen van de exclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

Werving vindt plaats vanuit alle geactiveerde sites in de momenteel open fase en het dosisniveau van de studie. Dosisniveau 1 zal als eerste worden geopend en zal minimaal 3 patiënten inschrijven. De TMC zal het dosisniveau beoordelen en bepalen voor de volgende patiënten die zich dienovereenkomstig openstellen voor rekrutering. Deelnemers aan de dosisescalatiefase kunnen worden geëvalueerd voor beoordeling als ze 80% van hun eerste cyclus van gecombineerde behandeling hebben voltooid of als ze een DLT ervaren.

Zodra de RP2D is bepaald door de TMC, zal de werving vanuit alle geactiveerde sites doorgaan tot aan de dosisuitbreidingsfase van het onderzoek. Alle patiënten in deze fase krijgen de RP2D. Patiënten in de dosisuitbreidingsfase zullen worden toegewezen aan een van de 2 cohorten op basis van hun behandelingsstatus (naïef met BRAF/MEK-remmers of eerder behandeld).

Tijdens de behandeling van de patiënt zullen een aantal beoordelingen plaatsvinden, evenals de volgende:

Farmacokinetische bemonstering zal worden verzameld als onderdeel van de veiligheidsbeoordelingen volgens het schema van gebeurtenissen in sectie 3. Op farmacokinetische bemonsteringsdagen voor dalspiegels (cyclus 1 dag 15 en cyclus 2 dag 1) moeten studiebezoeken in de ochtend worden gepland, zodat een pre-dosis PK-bloedmonster kan worden afgenomen. Op deze bezoekdagen wordt de ochtenddosis van encorafenib, binimetinib en palbociclib alleen toegediend door de onderzoeker (of aangewezen persoon) op de onderzoekslocatie, na het verzamelen van het pre-dosis PK-monster. Voor PK-bezoeken moeten patiënten 2 uur vóór en 1 uur na de dosis nuchter zijn. Exacte data van medicijntoediening (en daadwerkelijke PK-bloedafname) zullen worden geregistreerd op de juiste eCRF. Eventuele bemonsteringsproblemen (bijv. de patiënt nam het onderzoeksgeneesmiddel in voordat de afname plaatsvond) moet worden vermeld in de eCRF en op de juiste brondocumentatie.

Tumor- en bloedmonsters die zijn verzameld voor PD- en biomarkerbeoordelingen zullen worden geanalyseerd met als doel de werkingsmechanismen en PD van de combinatie encorafenib, binimetinib en palbociclib te begrijpen, biomarkers te identificeren die voorspellend zijn voor respons en mechanismen van aangeboren/verworven resistentie te verklaren.

Specimens voor dynamische (niet-erfelijke) en genetische (erfelijke) biomarkers zullen worden verzameld van alle patiënten in het onderzoek.

Verplichte plasmamonsters zullen bij alle patiënten worden verzameld, zoals beschreven in het Evenementenoverzicht. Circulerend tumor-DNA zal worden geëxtraheerd en geanalyseerd op BRAF V600E- en V600K-mutatiestatus. Het mutatieprofiel verkregen uit het circulerend DNA zal worden vergeleken met het mutatieprofiel verkregen uit de tumorbiopsie genomen bij baseline, tijdens de behandeling en bij progressie. Plasmacirculerend DNA met een BRAF V600E-mutatie (BRAF-gemuteerde allelen) zal worden gedetecteerd en in de loop van de tijd worden gemeten door percentages van het totale DNA en de BRAF V600E-concentratie te bepalen, hetzij als relatief percentage of absolute waarden. Dit kan nuttig zijn om ziekteprogressie in een vroeg stadium of respons op therapie te voorspellen. De plasmamonsters kunnen ook worden gebruikt om andere potentiële voorspellende markers van de klinische respons op de combinatie van encorafenib, binimetinib en palbociclib te identificeren.

Volbloedmonsters zullen worden geanalyseerd op mutaties die worden gedetecteerd in tumorweefsel, om de somatische aard van de mutaties te verifiëren.

Van alle patiënten wordt verlangd dat ze nieuw afgenomen tumorbiopten leveren bij baseline (tenzij ontoegankelijk), op dag 15 van cyclus 1 en op het moment van ziekteprogressie.

Er moeten ten minste 2 kernen per afnametijdstip worden verkregen (minimaal 1 kern voor FFPE en indien mogelijk 1 kern voor vers ingevroren biopsie). Excisiebiopten, ponsbiopten en 14-gauge kernnaaldbiopten zijn allemaal acceptabel. Biopsieën met fijne naaldaspiratie worden niet geaccepteerd.

Laesies met de grootste verandering in dimensionale grootte, op basis van intervalevaluatie, zijn de laesies waarvan, indien mogelijk, een biopsie moet worden gemaakt.

De planning van de tumorbiopten tijdens de behandeling mag de planning van de eerste FDG-PET-scan na baseline niet verstoren. Idealiter zouden tumorbiopten bij screening en tijdens cyclus 1 dag 15 moeten worden uitgevoerd na de verplichte FDG-PET-scan.

De biopsie bij ziekteprogressie moet worden genomen van een groter wordende laesie. Biopsieën bij progressie moeten worden verkregen binnen 3 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel (d.w.z. indien nodig de studiebehandeling enkele dagen voortzetten nadat de progressie is gedocumenteerd, om de timing van de biopsie binnen 3 dagen na stopzetting van de studiemedicatie te coördineren).

FFPE-tumor vanaf baseline, on-treatment (cyclus 1 dag 15) en biopten voor ziekteprogressie zullen worden gebruikt om de volgende biomarkeranalyses uit te voeren:

• Immunohistochemie (IHC) voor moleculen waarvan bekend is dat ze relevant zijn voor de activiteit van de MAPK- en CDK4-routes (bijv. ERK- en MEK-eiwitfosforylering, RB1-fosforylering).
• IHC voor moleculen die potentiële PD-biomarkers zijn voor encorafenib, binimetinib en palbociclib.
• IHC voor moleculen die mogelijk verband houden met respons/resistentie.
• Evaluatie van de micro-omgeving van de tumor door gemultiplexte IHC- en Nanostring-genarraytechnologie.
• BRAF-mutaties (inclusief V600E) en andere somatische mutaties.

Vers ingevroren tumor (baseline, cyclus 1 dag 15 en bij ziekteprogressie) kan worden gebruikt voor volledige genoomanalyse; andere technieken zoals reverse phase protein array of mRNA-kwantificering kunnen ook worden uitgevoerd.

Er is steeds meer bewijs dat het darmmicrobioom een ​​rol speelt bij de behandeling van melanoom door zijn immuunmodulerende effecten.

In deze studie zullen monsters van het microbioom worden verzameld bij aanvang en aan het einde van de behandeling. Uit ontlastingsmonsters zal DNA worden geëxtraheerd. Gensequencing zal worden uitgevoerd om microbiële soorten in de darm te onderzoeken om de microbiota te definiëren als een functie van werkzaamheid en veiligheid. Algehele veranderingen in de darmmicrobiota zullen ook worden gekarakteriseerd bij individuele deelnemers die therapie krijgen.

Tijdens het onderzoek kan, naast de hierboven gespecificeerde biomarkers, verkennend biomarkeronderzoek worden uitgevoerd op elke tumor (nieuw verkregen of archief) en/of bloed- en/of plasmamonsters. Deze studies zouden de zoektocht naar andere potentiële biomarkers die relevant zijn voor de effecten van de geneesmiddelen die in combinatie in deze studie worden gegeven, en/of voorspelling van deze effecten en/of resistentie tegen de behandeling en/of veiligheid, uitbreiden. Dit kan ook onderzoek omvatten om manieren te helpen ontwikkelen om kanker op te sporen, te controleren of te behandelen. Deze aanvullende onderzoeken zijn afhankelijk van de klinische uitkomst, de beschikbaarheid van reagentia en monsters.

Patiënten die deelnamen aan alle fasen van deze studie zullen worden behandeld met de combinatie encorafenib, binimetinib en palbociclib totdat er progressie optreedt en/of er onaanvaardbare toxiciteit optreedt en/of de behandeling wordt stopgezet naar goeddunken van de onderzoeker of tot intrekking van de toestemming.

Behandeling die verder gaat dan ziekteprogressie is alleen onder bijzondere omstandigheden toegestaan; bijvoorbeeld: cystische laesies, gemengde reacties en nieuwe hersenmetastasen die behandelbaar zijn met stereotactische radiotherapie of chirurgie, maar waarvoor geen radiotherapie van de hele hersenen nodig is. Het wordt beoordeeld door de onderzoeker, in overeenstemming met de CPI, of een patiënt al dan niet op studiebehandeling mag blijven zolang hij/zij blijft profiteren van de studiegeneesmiddelbehandeling volgens de beoordeling van de onderzoeker. Een toestemmingsformulier voor behandeling voorbij progressie is niet vereist.

De tumorrespons zal lokaal door de onderzoeker worden beoordeeld volgens RECIST versie 1.1.

Patiënten zullen worden beoordeeld op alle mogelijke plaatsen van tumorlaesies bij screening/baseline en elke 8 weken na aanvang van de studiebehandeling tot ziekteprogressie.

Tumorbeoordelingen tijdens het onderzoek hebben een tijdsbestek van ± 3 dagen. Er zal een tumorbeoordeling plaatsvinden tijdens de 30 dagen veiligheidsfollow-up (± 7 dagen) als de patiënt stopt om een ​​andere reden dan ziekteprogressie en de laatste tumorbeoordeling is uitgevoerd > 28 dagen voorafgaand aan deze dag.

Patiënten die de studiebehandeling stopzetten om een ​​andere reden dan ziekteprogressie, moeten verder gevolgd worden en elke 8 weken (± 3 dagen) tumorbeoordelingen ondergaan tot ziekteprogressie of start van daaropvolgende antineoplastische therapie, of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Alles moet in het werk worden gesteld om elke laesie die bij de screening/baseline wordt gemeten, tijdens het hele onderzoek op dezelfde manier te beoordelen, zodat de vergelijking consistent is.

Bij alle beoordelingen na de screening/baseline en de 30 dagen durende veiligheidsopvolging moet het volgende worden uitgevoerd:

• Alle patiënten moeten CT/MRI-scans van de borst, de buik en het bekken ondergaan.
• Hersenen MRI of CT-scan, als metastasen werden gedocumenteerd bij baseline
• Aanvullende beeldvormingsevaluaties kunnen op elk moment worden uitgevoerd als er symptomatisch bewijs is dat de mogelijkheid van ziekteprogressie suggereert op basis van klinische symptomen of lichamelijk onderzoek.

Criteria die nodig zijn voor het bepalen van gedeeltelijke of volledige respons moeten minimaal 4 weken aanwezig zijn. Alle volledige en gedeeltelijke antwoorden moeten minimaal 4 weken later worden bevestigd door een tweede beoordeling. Als ongeplande beeldvormingsevaluaties worden uitgevoerd (bijv. om respons te bevestigen of als progressie wordt vermoed), moet alles in het werk worden gesteld om daaropvolgende beeldvormingsevaluaties uit te voeren in overeenstemming met het oorspronkelijke beeldvormingsschema. Als het bewijs van progressie van de ziekte ondubbelzinnig is, moet alles in het werk worden gesteld om de patiënt op de studiemedicatie te houden gedurende ten minste één aanvullend beeldvormend onderzoek, zolang dit klinisch aanvaardbaar is.

CT-scans moeten worden verkregen met IV-contrast. Als bekend is dat een patiënt een medische contra-indicatie heeft voor CT IV-contrastmiddel of een contra-indicatie ontwikkelt tijdens het onderzoek, kan een CT-scan zonder IV-contrast van de borstkas en MRI met IV-contrastmiddel, indien mogelijk, van de buik en het bekken worden uitgevoerd. Een CT-scan van de hersenen, bij voorkeur met IV-contrast, kan worden uitgevoerd als MRI gecontra-indiceerd is.

X-thorax of echografie mogen in dit onderzoek niet worden gebruikt voor beoordelingen van de tumorrespons.

Laesies die zijn onderworpen aan locoregionale therapieën (bijv. radiotherapie, ablatie, enz.) mogen niet als meetbaar worden beschouwd, tenzij ze duidelijk zijn gevorderd sinds de therapie. Eerder behandelde laesies die geen progressie hebben gemaakt, moeten als niet-meetbaar worden beschouwd en moeten daarom worden beoordeeld als niet-doellaesies.

PET-scan is niet geschikt voor RECIST v1.1-responsbeoordeling. Als een PET-scan wordt gebruikt voor het bepalen van het ziekteverloop, dan is een bijbehorende CT- en/of MRI-scan vereist. CT- en/of MRI-scans worden vergeleken met PET-scans.

Elk centrum moet een aangewezen radioloog hebben die verantwoordelijk is voor de interpretatie van CT/MRI-scans en responsevaluaties voor studiepatiënten. Bij voorkeur voert één enkele radioloog alle evaluaties voor een individuele patiënt uit.

In deze studie zullen FDG-PET-scans worden gebruikt om een ​​niet-invasieve meting van geneesmiddelactiviteit en een mogelijke vroege uitlezing van antitumoractiviteit bij patiënten op dag 15 van cyclus 1 te bieden. FDG-PET-scans zijn optioneel voor niet-Australische sites. De metabolische respons in een laesie zal worden beoordeeld volgens de methode gegeven in Wahl et al 2009 en zal centraal worden beoordeeld in het Peter MacCallum Cancer Center. Scans worden visueel naast elkaar gelezen, waarbij de leveropname tussen de afbeeldingen is genormaliseerd. Responscategorieën worden als volgt gedefinieerd (vergelijking is in elk geval met baseline PET-scans:

• Volledige metabole respons (CMR): volledige resolutie van 18F-FDG-opname binnen meetbare doellaesie, zodat deze minder is dan gemiddelde leveractiviteit en niet te onderscheiden is van omliggende achtergrondconcentraties in het bloed.
• Gedeeltelijke metabole respons (PMR): reductie van minimaal 30% in doelmeetbare tumor 18F-FDG SUL-piek. De absolute daling van de SUL moet ook minimaal 0,8 SUL-eenheden zijn
• Stabiele stofwisselingsziekte (SMD): geen CMR, PMR of PMD.
• Progressieve metabole ziekte (PMD): 30% toename in 18F-FDG SUL-piek, met 0,0,8 SUL-eenheid toename in tumor-SUV-piek vanaf basislijnscan in patroon dat typerend is voor tumor en niet voor infectie/behandelingseffect. OF: zichtbare toename in mate van 18F-FDG-tumoropname (75% in TLG-volume zonder afname in SUL. OF: Nieuwe 18F-FDG-gretige laesies die typerend zijn voor kanker en niet gerelateerd zijn aan het behandelingseffect of infectie.