Encorafenib, Binimetinib e Palbociclib nel melanoma metastatico con mutazione BRAF CELEBRARE (CELEBRATE)

Si tratta di uno studio in aperto, multicentrico, di fase IB, di incremento della dose con espansione della dose, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della combinazione di encorafenib, binimetinib e palbociclib. Sono ammissibili i pazienti con melanoma localmente avanzato/non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAFV600 non trattato o precedentemente trattato. Ci saranno 3 livelli di dose:

Tabella 1: Livello di dose Descrizione Livello di dose Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450 mg al giorno 45 mg BID 75 mg al giorno 21/7* D2 450 mg al giorno 45 mg BID 100 mg al giorno 21/7* D3 450 mg al giorno 45 mg BID 125 mg al giorno 21/7*

* 21 giorni consecutivi di trattamento, seguiti da 7 giorni consecutivi di sospensione del trattamento in un ciclo di 28 giorni.

Regimi e programmi di dosaggio alternativi possono essere interrogati a seconda della natura e della tempistica delle tossicità riscontrate.

La prima dose da valutare sarà il livello di dose D1 e seguirà l'escalation della dose utilizzando un disegno standard 3 + 3 (fare riferimento alla Figura 6). Le decisioni sull'aumento/riduzione della dose saranno prese dal comitato di gestione della sperimentazione.

Le tossicità limitanti la dose (DLT) saranno monitorate durante i primi 28 giorni di trattamento. Dopo che ciascun livello di dose di 3 pazienti ha completato il periodo di osservazione DLT, il TMC incontrerà e esaminerà le informazioni disponibili sulla tossicità e sul dosaggio e determinerà il regime di dose per il successivo livello di dose di 3 pazienti e/o identificherà l'RP2D per la fase di espansione della dose .

Circa 30 ulteriori pazienti saranno arruolati in ciascuna delle due coorti durante la fase di espansione della dose. Una coorte sarà composta da pazienti precedentemente non trattati o pazienti trattati senza precedente esposizione a qualsiasi terapia con inibitori di BRAF e MEK. La seconda coorte sarà composta da pazienti che hanno progredito con la terapia con inibitori BRAF e MEK.

Un minimo di 10 pazienti in ciascuna coorte deve disporre di un campione tumorale appena ottenuto al basale. L'accantonamento può essere limitato per raggiungere questo obiettivo. Il trattamento dei pazienti in entrambe le fasi continuerà fino a quando non sarà soddisfatta la progressione della malattia, una tossicità inaccettabile o qualsiasi altro criterio di interruzione.

Ai fini delle analisi finali, lo studio sarà considerato concluso quando saranno trascorsi 12 mesi dal primo giorno di trattamento dell'ultimo paziente arruolato nella fase di espansione.

Pazienti adulti con diagnosi di mutazione BRAFV600 positiva, melanoma localmente avanzato/non resecabile o metastatico che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione saranno idonei per la partecipazione a questo studio.

Il reclutamento avverrà da tutti i siti attivati ​​nella fase attualmente aperta e nel livello di dose dello studio. Dose Level 1 sarà il primo ad essere aperto e arruolerà almeno 3 pazienti. Il TMC valuterà e determinerà il livello di dose per i prossimi pazienti da aprire al reclutamento di conseguenza. I partecipanti alla fase di aumento della dose saranno valutabili per la valutazione se completano l'80% del loro primo ciclo di trattamento combinato o sperimentano un DLT.

Una volta che l'RP2D è stato determinato dal TMC, il reclutamento continuerà a verificarsi da tutti i siti attivati ​​nella fase di espansione della dose dello studio. Tutti i pazienti in questa fase riceveranno il RP2D. I pazienti nella fase di espansione della dose verranno assegnati a una delle 2 coorti in base al loro stato di trattamento (naïve agli inibitori di BRAF/MEK o trattati in precedenza).

Una serie di valutazioni si verificheranno mentre il paziente è in trattamento, oltre a quanto segue:

Il campionamento PK sarà raccolto come parte delle valutazioni di sicurezza secondo il Programma degli eventi nella Sezione 3. Nei giorni di campionamento PK per i livelli minimi (ciclo 1 giorno 15 e ciclo 2 giorno 1), le visite di studio dovrebbero essere programmate al mattino in modo che può essere prelevato un campione di sangue PK pre-dose. In questi giorni di visita, la dose mattutina di encorafenib, binimetinib e palbociclib sarà somministrata solo dallo sperimentatore (o designato) presso il sito dello studio, dopo aver raccolto il campione farmacocinetico pre-dose. Per le visite PK, i pazienti dovranno essere a digiuno 2 ore prima e 1 ora dopo la dose. Le date esatte della somministrazione del farmaco (e l'effettivo prelievo di sangue PK) saranno registrate sull'appropriata eCRF. Eventuali problemi di campionamento (ad es. il paziente ha assunto il farmaco oggetto dello studio prima che avvenisse il sorteggio) deve essere annotato nella eCRF e sulla documentazione di origine appropriata.

I campioni di tumore e sangue raccolti per la valutazione della PD e dei biomarcatori saranno analizzati con l'obiettivo di comprendere i meccanismi di azione e la PD della combinazione encorafenib, binimetinib e palbociclib, identificando i biomarcatori che sono predittivi della risposta e spiegando i meccanismi di resistenza innata/acquisita.

Campioni per biomarcatori dinamici (non ereditari) e genetici (ereditati) saranno raccolti da tutti i pazienti nello studio.

Campioni di plasma obbligatori saranno raccolti da tutti i pazienti, come descritto nel programma degli eventi. Il DNA tumorale circolante sarà estratto e analizzato per lo stato delle mutazioni BRAF V600E e V600K. Il profilo di mutazione ottenuto dal DNA circolante sarà confrontato con il profilo di mutazione ottenuto dalla biopsia tumorale raccolta al basale, durante il trattamento e in progressione. Il DNA circolante nel plasma che porta la mutazione BRAF V600E (alleli BRAF-mutati) sarà rilevato e misurato nel tempo determinando le percentuali del DNA totale e la concentrazione di BRAF V600E, sia come percentuale relativa che come valore assoluto. Questo può essere utile per prevedere la progressione della malattia in una fase precoce o la risposta alla terapia. I campioni di plasma possono anche essere utilizzati per identificare altri potenziali marcatori predittivi della risposta clinica alla combinazione di encorafenib, binimetinib e palbociclib.

Il campione di sangue intero sarà analizzato per le mutazioni rilevate nel tessuto tumorale, al fine di verificare la natura somatica delle mutazioni.

Tutti i pazienti dovranno fornire biopsie tumorali appena raccolte al basale (a meno che non siano inaccessibili), il giorno 15 del ciclo 1 e al momento della progressione della malattia.

Dovrebbero essere ottenuti almeno 2 nuclei per punto temporale di raccolta (minimo 1 nucleo per FFPE e, se possibile, 1 nucleo per biopsia fresca congelata). Le biopsie escissionali, le biopsie con punzone e le biopsie con ago centrale di calibro 14 sono tutte accettabili. Le biopsie per aspirazione con ago sottile non saranno accettate.

Le lesioni con la maggiore variazione dimensionale, in base alla valutazione dell'intervallo, sono le lesioni da sottoporre a biopsia, se possibile.

La programmazione delle biopsie tumorali durante il trattamento non dovrebbe interferire con la programmazione della prima scansione FDG-PET post-basale. Idealmente, le biopsie tumorali allo screening e durante il ciclo 1 giorno 15 dovrebbero essere eseguite dopo la scansione FDG-PET obbligatoria.

La biopsia alla progressione della malattia dovrebbe essere prelevata da una lesione in espansione. Le biopsie alla progressione devono essere ottenute entro 3 giorni dall'interruzione del farmaco in studio (ad es. continuare il trattamento in studio per diversi giorni oltre la documentazione della progressione, se necessario, al fine di coordinare i tempi della biopsia entro 3 giorni dall'interruzione del farmaco in studio).

Il tumore FFPE dal basale, durante il trattamento (ciclo 1 giorno 15) e le biopsie di progressione della malattia verranno utilizzate per eseguire le seguenti analisi dei biomarcatori:

• Immunoistochimica (IHC) per molecole note per essere rilevanti per l'attività delle vie MAPK e CDK4 (ad es. fosforilazione delle proteine ​​ERK e MEK, fosforilazione di RB1).
• IHC per molecole che sono potenziali biomarcatori PD per encorafenib, binimetinib e palbociclib.
• IHC per molecole potenzialmente correlate alla risposta/resistenza.
• Valutazione del microambiente tumorale mediante tecnologia multiplexed IHC e Nanostring gene-array.
• Mutazioni BRAF (incluso V600E) e altre mutazioni somatiche.

Il tumore fresco congelato (basale, ciclo 1 giorno 15 e alla progressione della malattia) può essere utilizzato per l'analisi dell'intero genoma; possono anche essere eseguite altre tecniche come l'array di proteine ​​​​in fase inversa o la quantificazione dell'mRNA.

Vi sono prove crescenti che il microbioma intestinale svolga un ruolo nell'esito del trattamento del melanoma attraverso i suoi effetti di immunomodulazione.

In questo studio, i campioni di microbioma saranno raccolti al basale e alla fine del trattamento. Il DNA sarà estratto da campioni fecali. Il sequenziamento genico verrà eseguito per esaminare le specie microbiche nell'intestino al fine di definire il microbiota in funzione dell'efficacia e della sicurezza. I cambiamenti complessivi nel microbiota intestinale saranno caratterizzati anche nei singoli partecipanti che ricevono la terapia.

Durante lo studio, oltre ai biomarcatori sopra specificati, può essere condotta una ricerca esplorativa sui biomarcatori su qualsiasi tumore (di nuova acquisizione o di archivio) e/o su campioni di sangue e/o plasma. Questi studi estenderebbero la ricerca di altri potenziali biomarcatori rilevanti per gli effetti dei farmaci dati in combinazione in questo studio e/o la previsione di questi effetti e/o la resistenza al trattamento e/o la sicurezza. Ciò può includere anche la ricerca per aiutare a sviluppare modi per rilevare, monitorare o curare il cancro. Queste indagini aggiuntive dipenderebbero dall'esito clinico, dalla disponibilità di reagenti e campioni.

I pazienti arruolati in tutte le fasi di questo studio saranno trattati con la combinazione di encorafenib, binimetinib e palbociclib fino a progressione e/o a manifestare tossicità inaccettabile e/o il trattamento viene interrotto a discrezione dello sperimentatore o revoca del consenso.

Il trattamento oltre la progressione della malattia sarà consentito solo in circostanze speciali; ad esempio: lesioni cistiche, risposte miste e nuove metastasi cerebrali trattabili con radioterapia o chirurgia stereotassica, ma che non richiedono radioterapia dell'intero cervello. Viene giudicato dallo sperimentatore, in accordo con il CPI, se un paziente può continuare o meno il trattamento in studio fintanto che continua a beneficiare del trattamento con il farmaco in studio secondo la valutazione dello sperimentatore. Non sarà richiesto un trattamento oltre il modulo di consenso alla progressione.

La risposta del tumore sarà valutata localmente dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1.

I pazienti saranno valutati per tutti i potenziali siti di lesioni tumorali allo screening/basale e ogni 8 settimane dopo l'inizio del trattamento in studio fino alla progressione della malattia.

Le valutazioni del tumore durante lo studio hanno una finestra di ± 3 giorni. Ci sarà una valutazione del tumore al follow-up di sicurezza di 30 giorni (± 7 giorni) se il paziente interrompe per qualsiasi motivo diverso dalla progressione della malattia e l'ultima valutazione del tumore è stata eseguita > 28 giorni prima di questo giorno.

I pazienti che interrompono il trattamento in studio per un motivo diverso dalla progressione della malattia devono continuare a essere seguiti e sottoporsi a valutazioni del tumore ogni 8 settimane (± 3 giorni) fino alla progressione della malattia o all'inizio della successiva terapia antineoplastica o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Deve essere compiuto ogni sforzo per valutare ogni lesione misurata allo Screening/basale con lo stesso metodo durante tutto lo studio in modo che il confronto sia coerente.

A tutte le valutazioni post-screening/basale e al follow-up sulla sicurezza a 30 giorni, è necessario eseguire quanto segue:

• Tutti i pazienti devono sottoporsi a scansioni TC/MRI del torace, dell'addome e del bacino.
• MRI cerebrale o TAC, se le metastasi sono state documentate al basale
• Ulteriori valutazioni di imaging possono essere eseguite in qualsiasi momento se vi sono prove sintomatiche che suggeriscono la possibilità di progressione della malattia sulla base di sintomi clinici o esame fisico.

I criteri richiesti per determinare la risposta parziale o completa devono essere presenti per almeno 4 settimane. Tutte le risposte complete e parziali devono essere confermate da una seconda valutazione almeno 4 settimane dopo. Se vengono eseguite valutazioni di imaging non programmate (ad es. per confermare la risposta o se si sospetta una progressione), è necessario compiere ogni sforzo per eseguire le successive valutazioni di imaging in conformità con il programma di imaging originale. Se l'evidenza di malattia progressiva è inequivocabile, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per mantenere il paziente in trattamento con il farmaco in studio per almeno un'ulteriore valutazione di imaging purché sia ​​clinicamente accettabile.

Le scansioni TC devono essere acquisite con mezzo di contrasto EV. Se un paziente è noto per avere una controindicazione medica all'agente di contrasto CT IV o sviluppa una controindicazione durante lo studio, può essere eseguita una scansione TC senza contrasto IV del torace e RM con contrasto IV, se possibile, dell'addome e del bacino. Se la RM è controindicata, può essere eseguita una TAC del cervello, preferibilmente con mezzo di contrasto EV.

La radiografia o l'ecografia del torace non devono essere utilizzate per le valutazioni della risposta del tumore in questo studio.

Eventuali lesioni che sono state sottoposte a terapie loco-regionali (es. radioterapia, ablazione, ecc.) non devono essere considerate misurabili, a meno che non siano chiaramente progredite dopo la terapia. Le lesioni trattate in precedenza che non sono progredite devono essere considerate non misurabili e, pertanto, valutate come lesioni non bersaglio.

La scansione PET non è adeguata per la valutazione della risposta RECIST v1.1. Se viene utilizzata una scansione PET per determinare la progressione della malattia, è necessaria una corrispondente scansione TC e/o RM. Le scansioni TC e/o MRI verranno confrontate con le scansioni PET.

Ogni centro dovrebbe avere un radiologo designato responsabile dell'interpretazione delle scansioni TC/MRI e delle valutazioni della risposta per i pazienti dello studio. Preferibilmente, un singolo radiologo dovrebbe eseguire tutte le valutazioni per un singolo paziente.

In questo studio, le scansioni FDG-PET verranno utilizzate per fornire una misurazione non invasiva dell'attività del farmaco e una potenziale lettura precoce dell'attività antitumorale nei pazienti il ​​giorno 15 del ciclo 1. Le scansioni FDG-PET sono facoltative per i non australiani siti. La risposta metabolica in una lesione sarà valutata secondo il metodo fornito in Wahl et al 2009 e sarà valutata centralmente presso il Peter MacCallum Cancer Center. Le scansioni vengono lette visivamente visualizzate fianco a fianco con l'assorbimento del fegato normalizzato tra le immagini. Le categorie di risposta sono definite come segue (il confronto è in ogni caso con le scansioni PET di base):

• Risposta metabolica completa (CMR): risoluzione completa dell'assorbimento di 18F-FDG all'interno di una lesione bersaglio misurabile in modo che sia inferiore all'attività epatica media e indistinguibile dai livelli circostanti del pool sanguigno di fondo.
• Risposta metabolica parziale (PMR): riduzione di almeno il 30% nel picco misurabile del tumore 18F-FDG SUL target. Anche il calo assoluto di SUL deve essere di almeno 0,8 unità SUL
• Malattia metabolica stabile (SMD): non CMR, PMR o PMD.
• Malattia metabolica progressiva (PMD): aumento del 30% del picco 18F-FDG SUL, con aumento di 0,08 unità SUL del picco SUV tumorale rispetto alla scansione basale nel modello tipico del tumore e non dell'effetto dell'infezione/trattamento. OPPURE: Aumento visibile dell'estensione della captazione del tumore 18F-FDG (75% del volume TLG senza diminuzione del SUL. OPPURE: nuove lesioni avide di 18F-FDG tipiche del cancro e non correlate all'effetto del trattamento o all'infezione.