Encorafenib, binimetinib ja palbociclib BRAF-mutantissa metastaattisessa melanoomassa CELEBRATE (CELEBRATE)

Tämä on avoin, monikeskus, faasi IB, annoksen nostotutkimus, jossa annoslaajennus on suunniteltu arvioimaan enkorafenibin, binimetinibin ja palbosiklibin yhdistelmän turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa. Potilaat, joilla on hoitamaton tai aiemmin hoidettu BRAFV600-mutaatiopositiivinen, paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma, ovat kelvollisia. Annostasoja on 3:

Taulukko 1: Annostaso Kuvaus Annostaso Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450mg päivittäin 45mg BID 75mg päivittäin 21/7* D2 450mg päivittäin 45mg BID 100mg päivittäin 21/7* D3 450mg/pv 7*1212

* 21 peräkkäistä hoitopäivää, jota seuraa 7 peräkkäistä hoitopäivää 28 päivän jaksossa.

Vaihtoehtoisia annostusohjelmia ja aikatauluja voidaan kysyä havaittujen toksisuuksien luonteesta ja ajoituksesta riippuen.

Ensimmäinen arvioitava annos on annostaso D1 ja annoksen nostaminen tapahtuu vakiomallilla 3 + 3 (katso kuva 6). Annoksen nostamista/deeskalaatiota koskevat päätökset tekee tutkimuksen hallintokomitea.

Annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT:t) seurataan hoidon ensimmäisen 28 päivän aikana. Kun jokainen kolmen potilaan annostaso on suorittanut DLT-havainnointijakson, TMC tapaa ja tarkastelee saatavilla olevat toksisuus- ja annostustiedot ja määrittää annostusohjelman seuraavalle kolmen potilaan annostasolle ja/tai tunnistaa RP2D:n annoksen laajennusvaiheelle. .

Noin 30 lisäpotilasta otetaan kumpaankin kohorttiin annoksen laajennusvaiheen aikana. Yksi kohortti koostuu aiemmin hoitamattomista potilaista tai hoidetuista potilaista, jotka eivät ole aiemmin saaneet BRAF- tai MEK-inhibiittorihoitoa. Toinen kohortti koostuu potilaista, jotka ovat edenneet BRAF- ja MEK-inhibiittorihoidossa.

Vähintään 10 potilaalla kussakin kohortissa on oltava juuri saatu kasvainnäyte lähtötilanteessa. Kertymää voidaan rajoittaa tämän saavuttamiseksi. Potilaiden hoitoa molemmissa vaiheissa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävä toksisuus tai mikä tahansa muu keskeytyskriteeri täyttyy.

Lopullisia analyyseja varten tutkimus katsotaan päättyneeksi, kun viimeisen laajennusvaiheeseen otetun potilaan ensimmäisestä hoitopäivästä on kulunut 12 kuukautta.

Aikuiset potilaat, joilla on diagnosoitu BRAFV600-mutaatiopositiivinen, paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma, jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit eivätkä mitkään poissulkemiskriteerit, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

Rekrytointi tapahtuu kaikista aktivoiduista kohdista tutkimuksen tällä hetkellä avoimeen vaiheeseen ja annostasoon. Annostaso 1 avautuu ensimmäisenä ja siihen otetaan vähintään 3 potilasta. TMC arvioi ja määrittää annostason seuraaville potilaille, jotka voidaan ottaa käyttöön asianmukaisesti. Annoksen korotusvaiheeseen osallistujat voidaan arvioida, jos he suorittavat 80 % ensimmäisestä yhdistelmähoitojaksostaan ​​tai he kokevat DLT:n.

Kun TMC on määrittänyt RP2D:n, rekrytointi jatkuu kaikista aktivoiduista kohdista tutkimuksen annoksen laajennusvaiheeseen. Kaikki potilaat tässä vaiheessa saavat RP2D:n. Potilaat, jotka ovat annoksen laajennusvaiheessa, jaetaan johonkin kahdesta kohortista hoitostatuksensa mukaan (joko BRAF/MEK-inhibiittoria aiemmin hoitamattomia tai aiemmin hoidettuja).

Potilaan hoidon aikana tehdään useita arviointeja sekä seuraavat:

PK-näytteet kerätään osana turvallisuusarviointeja luvun 3 tapahtumaluettelon mukaisesti. PK-näytteenottopäivinä pohjatasojen osalta (sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1) tutkimuskäynnit tulee ajoittaa aamulla, jotta PK-verinäyte voidaan ottaa ennen annosta. Näinä käyntipäivinä enkorafenibin, binimetinibin ja palbosiklibin aamuannoksen antaa vain tutkija (tai nimetty henkilö) tutkimuspaikalla sen jälkeen, kun annosta edeltävä PK-näyte on kerätty. PK-käynneillä potilaiden on paastottava 2 tuntia ennen ja 1 tunti annoksen jälkeen. Lääkkeen tarkat antopäivät (ja todellinen PK-verenotto) kirjataan asianmukaiseen eCRF:ään. Kaikki näytteenottoongelmat (esim. potilas otti tutkimuslääkettä ennen arvontaa) on merkittävä eCRF:ään ja asianmukaisiin lähdedokumentaatioihin.

PD- ja biomarkkeriarviointia varten kerätyt kasvain- ja verinäytteet analysoidaan tavoitteena ymmärtää enkorafenibin, binimetinibin ja palbosiklibin yhdistelmän vaikutusmekanismit ja PD, tunnistaa vastetta ennustavat biomarkkerit ja selittää synnynnäisen/hankitun resistenssin mekanismeja.

Näytteet dynaamisille (ei-perinnöllisille) ja geneettisille (perinnöllisille) biomarkkereille kerätään kaikilta tutkimuksessa olevilta potilailta.

Pakolliset plasmanäytteet kerätään kaikilta potilailta Tapahtumien aikataulussa kuvatulla tavalla. Kiertävä kasvain-DNA uutetaan ja analysoidaan BRAF V600E:n ja V600K:n mutaatiostatuksen suhteen. Verenkierrossa olevasta DNA:sta saatua mutaatioprofiilia verrataan lähtötilanteessa, hoidon aikana ja etenemisen aikana kerätystä kasvainbiopsiasta saatuun mutaatioprofiiliin. Plasmassa kiertävä DNA, joka sisältää BRAF V600E -mutaation (BRAF-mutatoidut alleelit), havaitaan ja mitataan ajan mittaan määrittämällä prosenttiosuudet kokonais-DNA:sta ja BRAF V600E -konsentraatiosta joko suhteellisina prosentteina tai absoluuttisina arvoina. Tämä voi olla hyödyllistä ennustaa joko taudin etenemistä varhaisessa vaiheessa tai vastetta hoitoon. Plasmanäytteitä voidaan käyttää myös muiden mahdollisten kliinisen vasteen ennustavien merkkien tunnistamiseen enkorafenibi-, binimetinibi- ja palbosiklib-yhdistelmälle.

Kokoverinäyte analysoidaan kasvainkudoksessa havaittujen mutaatioiden varalta, jotta voidaan varmistaa mutaatioiden somaattinen luonne.

Kaikkien potilaiden on toimitettava äskettäin kerätyt kasvainbiopsiat lähtötilanteessa (ellei niitä ole saatavilla), syklin 1 päivänä 15 ja taudin etenemisen aikana.

Keräysajankohtaa kohden tulee hankkia vähintään 2 ydintä (vähintään 1 ydin FFPE:tä varten, ja jos mahdollista, 1 ydin tuoretta pakastebiopsiaa varten). Leikkausbiopsiat, lävistysbiopsiat ja 14 gaugen ytimen neulabiopsiat ovat kaikki hyväksyttäviä. Hienojakoisia neula-aspiraatiobiopsioita ei hyväksytä.

Leesiot, joiden mittakoko on suurin muutos intervalliarvioinnin perusteella, ovat leesiot, joista otetaan biopsia, jos mahdollista.

Hoidon aikana otettavien kasvainbiopsioiden ajoituksen ei pitäisi häiritä ensimmäisen, perustilanteen jälkeisen FDG-PET-skannauksen ajoitusta. Ihannetapauksessa tuumoribiopsiat seulonnan yhteydessä ja syklin 1 aikana 15. päivänä tulisi tehdä pakollisen FDG-PET-skannauksen jälkeen.

Biopsia taudin etenemisen yhteydessä tulee ottaa laajenevasta vauriosta. Biopsiat etenemisestä tulee ottaa 3 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen käytön lopettamisesta (ts. jatkaa tutkimushoitoa useita päiviä etenemisen dokumentoinnin jälkeen tarvittaessa koordinoidaksesi biopsian ajoituksen kolmen päivän sisällä tutkimuslääkkeen lopettamisesta).

Seuraavien biomarkkerianalyysien suorittamiseen käytetään lähtötilanteen FFPE-kasvainta, hoidon aikana (sykli 1, päivä 15) ja taudin etenemisen biopsioita:

• Immunohistokemia (IHC) molekyyleille, joiden tiedetään olevan merkityksellisiä MAPK- ja CDK4-reittien aktiivisuuden kannalta (esim. ERK- ja MEK-proteiinin fosforylaatio, RB1-fosforylaatio).
• IHC molekyyleille, jotka ovat mahdollisia PD-biomarkkereita enkorafenibille, binimetinibille ja palbosiklibille.
• IHC molekyyleille, jotka voivat liittyä vasteeseen/resistenssiin.
• Kasvainmikroympäristön arviointi multipleksoidulla IHC- ja Nanostring-geeniryhmäteknologialla.
• BRAF-mutaatiot (mukaan lukien V600E) ja muut somaattiset mutaatiot.

Tuorejäädytettyä kasvainta (perustaso, sykli 1 päivä 15 ja taudin etenemisen yhteydessä) voidaan käyttää koko genomianalyysiin; voidaan myös suorittaa muita tekniikoita, kuten käänteisfaasiproteiinirivi tai mRNA:n kvantitointi.

On yhä enemmän näyttöä siitä, että suoliston mikrobiomi vaikuttaa melanooman hoitotulokseen immuunivastetta moduloivien vaikutustensa kautta.

Tässä tutkimuksessa mikrobiominäytteet kerätään lähtötilanteessa ja hoidon lopussa. DNA erotetaan ulostenäytteistä. Geenisekvensointi suoritetaan suolistossa olevien mikrobilajien kartoittamiseksi, jotta mikrobiota voidaan määritellä tehon ja turvallisuuden funktiona. Yleisiä muutoksia suoliston mikrobiotassa luonnehditaan myös yksittäisillä terapiaa saavilla osallistujilla.

Tutkimuksen aikana voidaan edellä mainittujen biomarkkerien lisäksi tehdä kokevaa biomarkkeritutkimusta mille tahansa kasvaimelle (vasta hankitulle tai arkistoidulle) ja/tai veri- ja/tai plasmanäytteille. Nämä tutkimukset laajentaisivat muiden mahdollisten biomarkkerien etsintää, jotka ovat olennaisia ​​tässä tutkimuksessa yhdistelmänä annettujen lääkkeiden vaikutuksiin ja/tai näiden vaikutusten ennustamiseen ja/tai hoidon vastustuskykyyn ja/tai turvallisuuteen. Tämä voi sisältää myös tutkimusta, joka auttaa kehittämään tapoja havaita, seurata tai hoitaa syöpää. Nämä lisätutkimukset riippuisivat kliinisestä tuloksesta, reagenssin ja näytteen saatavuudesta.

Potilaita, jotka on otettu mukaan tämän tutkimuksen kaikkiin vaiheisiin, hoidetaan enkorafenibin, binimetinibin ja palbosiklibin yhdistelmällä, kunnes eteneminen etenee ja/tai heillä esiintyy ei-hyväksyttävää toksisuutta, ja/tai hoito keskeytetään tutkijan harkinnan mukaan tai suostumus peruutetaan.

Hoito sairauden etenemisen jälkeen sallitaan vain erityisissä olosuhteissa; esimerkiksi: kystiset leesiot, sekareaktiot ja uudet aivometastaasit, jotka ovat hoidettavissa stereotaktisella sädehoidolla tai leikkauksella, mutta jotka eivät vaadi kokoaivojen sädehoitoa. Tutkija arvioi yhteisymmärryksessä CPI:n kanssa, voiko potilas jatkaa tutkimushoitoa niin kauan kuin hän hyötyy tutkimuslääkehoidosta tutkijakohtaisen arvioinnin mukaan. Hoidon etenemisen suostumuslomaketta ei vaadita.

Tutkija arvioi kasvaimen vasteen paikallisesti RECIST-version 1.1 mukaisesti.

Potilaat arvioidaan kaikkien mahdollisten kasvainleesioiden suhteen seulonnassa/perustilanteessa ja joka 8. viikko tutkimushoidon aloittamisen jälkeen taudin etenemiseen saakka.

Tutkimuksen aikana tehdyillä kasvainarvioinneilla on ± 3 päivän ikkuna. Kasvainarviointi tehdään 30 päivän turvallisuusseurannassa (± 7 päivää), jos potilas lopettaa hoidon jostain muusta syystä kuin taudin etenemisestä ja viimeinen kasvainarviointi on tehty > 28 päivää ennen tätä päivää.

Potilaiden, jotka keskeyttävät tutkimushoidon muusta syystä kuin taudin etenemisen vuoksi, seurantaa ja kasvainarviointeja on jatkettava 8 viikon (± 3 päivän) välein, kunnes sairaus etenee tai myöhempi antineoplastinen hoito aloitetaan tai kuolee sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.

Jokaisen seulonnan/perustason aikana samalla menetelmällä mitatun leesion arvioimiseksi on tehtävä kaikkensa koko tutkimuksen ajan, jotta vertailu on johdonmukainen.

Kaikissa seulonnan jälkeisissä/perustilanteen arvioinneissa ja 30 päivän turvallisuusseurannassa on suoritettava seuraavat asiat:

• Kaikille potilaille on tehtävä rintakehän, vatsan ja lantion CT/MRI-skannaukset.
• Aivojen MRI tai CT-skannaus, jos etäpesäkkeitä dokumentoitiin lähtötilanteessa
• Ylimääräisiä kuvantamistutkimuksia voidaan suorittaa milloin tahansa, jos on kliinisten oireiden tai fyysisen tutkimuksen perusteella oireenmukaista näyttöä taudin etenemisen mahdollisuudesta.

Osittaisen tai täydellisen vasteen määrittämiseen vaadittavien kriteerien on oltava voimassa vähintään 4 viikkoa. Kaikki täydelliset ja osittaiset vastaukset on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikkoa myöhemmin. Jos suunnittelemattomia kuvantamisarviointeja suoritetaan (esim. vasteen vahvistamiseksi tai jos etenemistä epäillään), seuraavat kuvantamisarvioinnit tulee tehdä kaikkensa alkuperäisen kuvausaikataulun mukaisesti. Jos etenevän taudin todisteet eivät ole yksiselitteisiä, potilas on pyrittävä pitämään tutkimuslääkityksenä vähintään yhden lisäkuvantamisarvioinnin ajan niin kauan kuin se on kliinisesti hyväksyttävää.

CT-skannaukset tulee ottaa IV-kontrastilla. Jos potilaalla tiedetään olevan lääketieteellinen vasta-aihe CT IV -varjoaineelle tai jos potilaalle kehittyy vasta-aihe tutkimuksen aikana, voidaan tehdä TT-skannaus ilman IV-kontrastia rinnasta ja MRI IV-varjoaineella, mikäli mahdollista, vatsan ja lantion alueelta. Aivojen CT-skannaus, mieluiten IV-kontrastilla, voidaan tehdä, jos MRI on vasta-aiheinen.

Rintakehän röntgenkuvaa tai ultraääntä ei tule käyttää kasvainvasteen arvioimiseen tässä tutkimuksessa.

Leesioita, joille on kohdistettu paikallisia hoitoja (esim. sädehoito, ablaatio jne.), ei pitäisi pitää mitattavissa, elleivät ne ole edenneet selvästi hoidon jälkeen. Aiemmin käsitellyt leesiot, jotka eivät ole edenneet, tulisi katsoa ei-mitattavissa oleviksi, ja siksi ne on arvioitava ei-kohdevaurioiksi.

PET-skannaus ei riitä RECIST v1.1 -vasteen arviointiin. Jos PET-skannausta käytetään taudin etenemisen määrittämiseen, tarvitaan vastaava CT- ja/tai MRI-skannaus. CT- ja/tai MRI-skannauksia verrataan PET-skannauksiin.

Jokaisessa keskuksessa tulee olla nimetty radiologi, joka vastaa tutkimuspotilaiden CT/MRI-skannausten tulkinnasta ja vasteen arvioinnista. Yksi radiologi tekee mieluiten kaikki yksittäisen potilaan arvioinnit.

Tässä tutkimuksessa FDG-PET-skannauksia käytetään lääkeaktiivisuuden ei-invasiiviseen mittaukseen ja mahdollisen kasvaimenvastaisen aktiivisuuden varhaiseen mittaukseen potilailla syklin 1 päivänä 15. FDG-PET-skannaukset ovat valinnaisia ​​ei-australialaisille. sivustoja. Leesion metabolinen vaste arvioidaan Wahl et al 2009 -julkaisussa esitetyn menetelmän mukaisesti ja se arvioidaan keskitetysti Peter MacCallumin syöpäkeskuksessa. Skannaukset luetaan visuaalisesti vierekkäin ja maksan otto normalisoidaan kuvien välillä. Vastausluokat määritellään seuraavasti (vertailu on kussakin tapauksessa lähtötilanteen PET-skannauksiin:

• Täydellinen aineenvaihduntavaste (CMR): 18F-FDG:n oton täydellinen erottuminen mitattavassa kohdevauriossa niin, että se on pienempi kuin keskimääräinen maksan aktiivisuus ja sitä ei voida erottaa ympäröivästä veripoolin taustatasosta.
• Osittainen aineenvaihduntavaste (PMR): vähintään 30 %:n pieneneminen mitattavissa olevan tuumorin 18F-FDG SUL -huipun kohdalla. SUL:n absoluuttisen pudotuksen on myös oltava vähintään 0,8 SUL-yksikköä
• Stabiili metabolinen sairaus (SMD): ei CMR, PMR tai PMD.
• Progressiivinen aineenvaihduntasairaus (PMD): 18F-FDG SUL-huipun lisäys 30 %, kasvaimen SUV-huipun kasvu 0,0,8 SUL-yksikköä verrattuna perusskannaukseen kasvaimelle tyypillisessä mallissa, ei infektio-/hoitovaikutukselle. TAI: Näkyvä lisääntyminen 18F-FDG-kasvaimen sisäänoton laajuudessa (75 % TLG:n tilavuudesta ilman SUL:n laskua. TAI: Uudet 18F-FDG-innokkaat leesiot, jotka ovat tyypillisiä syöville ja jotka eivät liity hoitovaikutukseen tai infektioon.