Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib bei metastasierendem Melanom mit BRAF-Mutation CELEBRATE (CELEBRATE)

Dies ist eine offene, multizentrische Phase-IB-Dosiseskalationsstudie mit Dosiserweiterung zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik der Kombination aus Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib. Patienten mit unbehandeltem oder vorbehandeltem BRAFV600-Mutations-positivem, lokal fortgeschrittenem/nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom sind teilnahmeberechtigt. Es wird 3 Dosierungsstufen geben:

Tabelle 1: Dosisstufe Beschreibung Dosisstufe Encorafenib Binimetinib Palbociclib D1 450 mg täglich 45 mg zweimal täglich 75 mg täglich 21/7* D2 450 mg täglich 45 mg zweimal täglich 100 mg täglich 21/7* D3 450 mg täglich 45 mg zweimal täglich 125 mg täglich 21/7*

* 21 aufeinanderfolgende Behandlungstage, gefolgt von 7 aufeinanderfolgenden Behandlungspausen in einem 28-Tage-Zyklus.

Alternative Dosierungsschemata und Zeitpläne können je nach Art und Zeitpunkt der aufgetretenen Toxizitäten abgefragt werden.

Die erste zu bewertende Dosis ist die Dosisstufe D1, und es folgt eine Dosiseskalation unter Verwendung eines standardmäßigen 3 + 3-Designs (siehe Abbildung 6). Entscheidungen zur Dosiseskalation/Deeskalation werden vom Trial Management Committee getroffen.

Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) werden während der ersten 28 Tage der Behandlung überwacht. Nachdem jede Dosisstufe von 3 Patienten den DLT-Beobachtungszeitraum abgeschlossen hat, trifft sich das TMC und überprüft die verfügbaren Toxizitäts- und Dosierungsinformationen und bestimmt das Dosisschema für die nächste Dosisstufe von 3 Patienten und/oder identifiziert die RP2D für die Dosiserweiterungsphase .

Etwa 30 zusätzliche Patienten werden während der Dosiserweiterungsphase in jede der beiden Kohorten aufgenommen. Eine Kohorte besteht aus zuvor unbehandelten Patienten oder behandelten Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber einer Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren. Die zweite Kohorte wird aus Patienten bestehen, die unter einer Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren Fortschritte gemacht haben.

Bei mindestens 10 Patienten in jeder Kohorte muss zu Studienbeginn eine neu gewonnene Tumorprobe vorliegen. Um dies zu erreichen, kann die Abgrenzung begrenzt werden. Die Behandlung der Patienten in beiden Phasen wird fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität oder ein anderes Abbruchkriterium erreicht ist.

Für die Zwecke der abschließenden Analysen gilt die Studie als abgeschlossen, wenn 12 Monate seit dem ersten Behandlungstag des letzten in die Expansionsphase aufgenommenen Patienten vergangen sind.

Erwachsene Patienten mit der Diagnose BRAFV600-Mutation positives, lokal fortgeschrittenes/nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom, die alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, kommen für die Teilnahme an dieser Studie in Frage.

Die Rekrutierung erfolgt von allen aktivierten Zentren in die derzeit offene Phase und Dosisstufe der Studie. Dosisstufe 1 wird als erste geöffnet und es werden mindestens 3 Patienten aufgenommen. Das TMC wird die Dosisstufe für die nächsten Patienten, die sich entsprechend für die Rekrutierung öffnen, bewerten und festlegen. Teilnehmer an der Dosiseskalationsphase werden für die Bewertung auswertbar, wenn sie 80 % ihres ersten Zyklus der kombinierten Behandlung abgeschlossen haben oder eine DLT durchlaufen.

Sobald der RP2D vom TMC bestimmt wurde, wird die Rekrutierung von allen aktivierten Stellen in der Dosisexpansionsphase der Studie fortgesetzt. Alle Patienten in dieser Phase erhalten das RP2D. Patienten in der Dosisexpansionsphase werden gemäß ihrem Behandlungsstatus (entweder ohne BRAF/MEK-Hemmer oder zuvor behandelt) einer der beiden Kohorten zugeordnet.

Während der Behandlung des Patienten werden eine Reihe von Bewertungen durchgeführt, sowie die folgenden:

PK-Proben werden als Teil der Sicherheitsbewertungen gemäß dem Zeitplan der Ereignisse in Abschnitt 3 gesammelt. An PK-Probenahmetagen für Talspiegel (Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1) sollten Studienbesuche morgens so geplant werden PK-Blutprobe vor der Dosis kann entnommen werden. An diesen Besuchstagen wird die morgendliche Dosis von Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib nur vom Prüfarzt (oder Beauftragten) am Studienzentrum verabreicht, nachdem die PK-Probe vor der Verabreichung entnommen wurde. Bei PK-Besuchen müssen die Patienten 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Dosis nüchtern sein. Die genauen Daten der Arzneimittelverabreichung (und der tatsächlichen PK-Blutabnahme) werden auf dem entsprechenden eCRF aufgezeichnet. Etwaige Probenahmeprobleme (z. Patient nahm Studienmedikament ein, bevor die Entnahme stattfand) muss im eCRF und in der entsprechenden Quellendokumentation vermerkt werden.

Tumor- und Blutproben, die für PD- und Biomarker-Bewertungen entnommen wurden, werden mit dem Ziel analysiert, die Wirkmechanismen und PD der Kombination von Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib zu verstehen, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen vorhersagen, und Mechanismen der angeborenen/erworbenen Resistenz zu erklären.

Von allen Patienten der Studie werden Proben für dynamische (nicht vererbte) und genetische (vererbte) Biomarker entnommen.

Von allen Patienten werden obligatorische Plasmaproben entnommen, wie im Veranstaltungskalender beschrieben. Zirkulierende Tumor-DNA wird extrahiert und auf BRAF V600E- und V600K-Mutationsstatus analysiert. Das von der zirkulierenden DNA erhaltene Mutationsprofil wird mit dem Mutationsprofil verglichen, das aus der Tumorbiopsie gewonnen wird, die zu Studienbeginn, während der Behandlung und bei Progression entnommen wurde. Im Plasma zirkulierende DNA mit BRAF-V600E-Mutation (BRAF-mutierte Allele) wird im Laufe der Zeit nachgewiesen und gemessen, indem die Prozentsätze der Gesamt-DNA und die BRAF-V600E-Konzentration entweder als relativer Prozentsatz oder als absolute Werte bestimmt werden. Dies kann nützlich sein, um entweder den Krankheitsverlauf in einem frühen Stadium oder das Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Die Plasmaproben können auch verwendet werden, um andere potenzielle prädiktive Marker für das klinische Ansprechen auf die Kombination aus Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib zu identifizieren.

Die Vollblutprobe wird auf im Tumorgewebe nachgewiesene Mutationen analysiert, um die somatische Natur der Mutationen zu verifizieren.

Alle Patienten müssen zu Studienbeginn (sofern nicht unzugänglich), an Tag 15 von Zyklus 1 und zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression neu entnommene Tumorbiopsien zur Verfügung stellen.

Mindestens 2 Kerne pro Entnahmezeitpunkt sollten entnommen werden (mindestens 1 Kern für FFPE und, falls möglich, 1 Kern für frisch gefrorene Biopsie). Exzisionsbiopsien, Stanzbiopsien und 14-Gauge-Stanzbiopsien sind alle akzeptabel. Feinnadelaspirationsbiopsien werden nicht akzeptiert.

Die Läsionen mit der größten Dimensionsänderung, basierend auf der Intervallauswertung, sind die Läsionen, die nach Möglichkeit biopsiert werden.

Die Planung der On-Treatment-Tumorbiopsien sollte die Planung des ersten FDG-PET-Scans nach Studienbeginn nicht beeinträchtigen. Idealerweise sollten Tumorbiopsien beim Screening und während Zyklus 1 Tag 15 nach dem vorgeschriebenen FDG-PET-Scan durchgeführt werden.

Die Biopsie bei Krankheitsprogression sollte aus einer sich vergrößernden Läsion entnommen werden. Biopsien bei Progression sollten innerhalb von 3 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments (d. h. Fortsetzung der Studienbehandlung für mehrere Tage über die Dokumentation der Progression hinaus, falls erforderlich, um den Zeitpunkt der Biopsie so zu koordinieren, dass sie innerhalb von 3 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments erfolgt).

FFPE-Tumor von Baseline, während der Behandlung (Zyklus 1, Tag 15) und Biopsien des Krankheitsverlaufs werden verwendet, um die folgenden Biomarker-Analysen durchzuführen:

• Immunhistochemie (IHC) für Moleküle, von denen bekannt ist, dass sie für die Aktivität der MAPK- und CDK4-Signalwege relevant sind (z. ERK- und MEK-Proteinphosphorylierung, RB1-Phosphorylierung).
• IHC für Moleküle, die potenzielle PD-Biomarker für Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib sind.
• IHC für Moleküle, die möglicherweise mit Reaktion/Resistenz in Verbindung stehen.
• Bewertung der Tumormikroumgebung durch Multiplex-IHC- und Nanostring-Gen-Array-Technologie.
• BRAF-Mutationen (einschließlich V600E) und andere somatische Mutationen.

Frisch eingefrorener Tumor (Basislinie, Zyklus 1 Tag 15 und bei Krankheitsprogression) kann für die Gesamtgenomanalyse verwendet werden; andere Techniken wie Reverse-Phase-Protein-Array oder mRNA-Quantifizierung können ebenfalls durchgeführt werden.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass das Darmmikrobiom durch seine immunmodulierenden Wirkungen eine Rolle beim Behandlungsergebnis von Melanomen spielt.

In dieser Studie werden zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung Mikrobiomproben entnommen. DNA wird aus Kotproben extrahiert. Es wird eine Gensequenzierung durchgeführt, um mikrobielle Arten im Darm zu untersuchen, um Mikrobiota als Funktion von Wirksamkeit und Sicherheit zu definieren. Bei einzelnen Teilnehmern, die eine Therapie erhalten, werden auch allgemeine Veränderungen der Darmmikrobiota charakterisiert.

Während der Studie kann zusätzlich zu den oben genannten Biomarkern eine explorative Biomarker-Forschung an beliebigen Tumor- (neu gewonnenen oder archivierten) und/oder Blut- und/oder Plasmaproben durchgeführt werden. Diese Studien würden die Suche nach anderen potenziellen Biomarkern erweitern, die für die Wirkungen der in dieser Studie in Kombination verabreichten Arzneimittel und/oder die Vorhersage dieser Wirkungen und/oder die Resistenz gegen die Behandlung und/oder die Sicherheit relevant sind. Dies kann auch Forschung zur Entwicklung von Möglichkeiten zur Erkennung, Überwachung oder Behandlung von Krebs umfassen. Diese zusätzlichen Untersuchungen würden vom klinischen Ergebnis, der Verfügbarkeit von Reagenzien und Proben abhängen.

Patienten, die in alle Phasen dieser Studie aufgenommen werden, werden mit der Kombination aus Encorafenib, Binimetinib und Palbociclib behandelt, bis eine Progression eintritt und/oder eine inakzeptable Toxizität auftritt, und/oder die Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes oder Widerruf der Einwilligung abgebrochen wird.

Eine Behandlung über das Fortschreiten der Krankheit hinaus ist nur unter besonderen Umständen zulässig; zum Beispiel: zystische Läsionen, gemischte Reaktionen und neue Hirnmetastasen, die mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Operation behandelbar sind, aber keine Ganzhirnstrahlentherapie erfordern. Es wird vom Prüfarzt im Einvernehmen mit dem CPI beurteilt, ob ein Patient in der Studienbehandlung bleiben kann oder nicht, solange er/sie weiterhin von der Studienmedikamentenbehandlung gemäß Prüfarztbeurteilung profitiert. Eine Einwilligungserklärung zur Behandlung über die Progression hinaus ist nicht erforderlich.

Das Ansprechen des Tumors wird lokal vom Prüfarzt gemäß RECIST Version 1.1 bewertet.

Die Patienten werden beim Screening/Basislinie und alle 8 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit auf alle potenziellen Stellen von Tumorläsionen untersucht.

Tumorbeurteilungen während der Studie haben ein Zeitfenster von ± 3 Tagen. Bei der 30-tägigen Sicherheitsnachsorge (± 7 Tage) wird eine Tumorbeurteilung durchgeführt, wenn der Patient aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression abbricht und die letzte Tumorbeurteilung > 28 Tage vor diesem Tag durchgeführt wurde.

Patienten, die die Studienbehandlung aus einem anderen Grund als der Krankheitsprogression abbrechen, sollten weiterhin überwacht und alle 8 Wochen (± 3 Tage) bis zur Krankheitsprogression oder Einleitung einer nachfolgenden antineoplastischen Therapie oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, einer Tumoruntersuchung unterzogen werden.

Es muss alles unternommen werden, um jede Läsion, die beim Screening/Ausgangswert gemessen wird, während der gesamten Studie mit derselben Methode zu bewerten, damit der Vergleich konsistent ist.

Bei allen Post-Screening-/Baseline-Bewertungen und der 30-tägigen Sicherheitsnachsorge sollte Folgendes durchgeführt werden:

• Alle Patienten müssen sich einer CT/MRT-Untersuchung von Brust, Bauch und Becken unterziehen.
• Gehirn-MRT oder CT-Scan, wenn Metastasen zu Studienbeginn dokumentiert wurden
• Zusätzliche bildgebende Untersuchungen können jederzeit durchgeführt werden, wenn symptomatische Hinweise auf die Möglichkeit einer Krankheitsprogression basierend auf klinischen Symptomen oder einer körperlichen Untersuchung vorliegen.

Kriterien, die zur Bestimmung eines teilweisen oder vollständigen Ansprechens erforderlich sind, sollten mindestens 4 Wochen lang vorliegen. Alle vollständigen und teilweisen Antworten müssen durch eine zweite Bewertung mindestens 4 Wochen später bestätigt werden. Wenn außerplanmäßige bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden (z. B. um das Ansprechen zu bestätigen oder wenn eine Progression vermutet wird), sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um nachfolgende bildgebende Untersuchungen gemäß dem ursprünglichen Bildgebungsplan durchzuführen. Wenn eindeutige Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung vorliegen, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um den Patienten für mindestens eine weitere bildgebende Untersuchung unter Studienmedikation zu halten, solange dies klinisch akzeptabel ist.

CT-Scans sollten mit IV-Kontrast erfasst werden. Wenn bei einem Patienten eine medizinische Kontraindikation für ein CT IV-Kontrastmittel bekannt ist oder während der Studie eine Kontraindikation entwickelt wird, kann ein CT-Scan ohne IV-Kontrast des Brustkorbs und ein MRT mit IV-Kontrast, wenn möglich, von Bauch und Becken durchgeführt werden. Ein CT-Scan des Gehirns, vorzugsweise mit IV-Kontrast, kann durchgeführt werden, wenn MRT kontraindiziert ist.

Thoraxröntgen oder Ultraschall sollten in dieser Studie nicht zur Beurteilung des Tumoransprechens verwendet werden.

Alle Läsionen, die lokoregionären Therapien (z. B. Strahlentherapie, Ablation usw.) unterzogen wurden, sollten nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, sie sind seit der Therapie deutlich fortgeschritten. Zuvor behandelte Läsionen, die nicht fortgeschritten sind, sollten als nicht messbar angesehen und daher als Nicht-Zielläsionen bewertet werden.

Der PET-Scan ist für die Bewertung des Ansprechens nach RECIST v1.1 nicht geeignet. Wenn eine PET-Untersuchung zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs verwendet wird, ist eine entsprechende CT- und/oder MRT-Untersuchung erforderlich. CT- und/oder MRT-Scans werden mit PET-Scans verglichen.

Jedes Zentrum sollte einen ausgewiesenen Radiologen haben, der für die Interpretation von CT/MRT-Scans und die Bewertung des Ansprechens der Studienpatienten verantwortlich ist. Vorzugsweise sollte ein einziger Radiologe alle Untersuchungen für einen einzelnen Patienten durchführen.

In dieser Studie werden FDG-PET-Scans verwendet, um eine nicht-invasive Messung der Arzneimittelaktivität und eine potenzielle frühe Ablesung der Antitumoraktivität bei Patienten am 15. Tag von Zyklus 1 zu ermöglichen. FDG-PET-Scans sind für Nicht-Australier optional Websites. Die Stoffwechselreaktion in einer Läsion wird gemäß der in Wahl et al. 2009 angegebenen Methode bewertet und zentral im Peter MacCallum Cancer Center bewertet. Die Scans werden visuell nebeneinander angezeigt, wobei die Leberaufnahme zwischen den Bildern normalisiert wird. Die Response-Kategorien sind wie folgt definiert (Vergleich jeweils mit Baseline-PET-Scans):

• Vollständige metabolische Reaktion (CMR): vollständige Auflösung der 18F-FDG-Aufnahme innerhalb einer messbaren Zielläsion, so dass sie geringer ist als die mittlere Leberaktivität und nicht von den umgebenden Hintergrund-Blutpoolspiegeln zu unterscheiden ist.
• Partielle metabolische Reaktion (PMR): Verringerung des messbaren Ziel-Tumor-18F-FDG-SUL-Peaks um mindestens 30 %. Der absolute Rückgang des SUL muss ebenfalls mindestens 0,8 SUL-Einheiten betragen
• Stabile Stoffwechselerkrankung (SMD): nicht CMR, PMR oder PMD.
• Progressive Stoffwechselerkrankung (PMD): 30 % Anstieg des 18F-FDG-SUL-Peaks, mit 0,8 SUL-Einheiten-Anstieg des Tumor-SUV-Peaks gegenüber dem Ausgangsscan in einem Muster, das typisch für einen Tumor und nicht für einen Infektions-/Behandlungseffekt ist. ODER: Sichtbarer Anstieg des Ausmaßes der 18F-FDG-Tumoraufnahme (75 % des TLG-Volumens ohne Abnahme des SUL. ODER: Neue 18F-FDG-avide Läsionen, die typisch für Krebs sind und nicht mit Behandlungseffekten oder Infektionen zusammenhängen.