BRAF 変異転移性黒色腫における Encorafenib、Binimetinib、および Palbociclib セレブレート (CELEBRATE)

これは、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびパルボシクリブの組み合わせの安全性、忍容性、および薬物動態を評価するために設計された用量拡大を伴う、非盲検、多施設、第 IB 相、用量漸増試験です。 -未治療または以前に治療されたBRAFV600変異陽性、局所進行/切除不能または転移性黒色腫の患者は適格です。 3 つの用量レベルがあります。

表 1: 用量レベル 説明 用量レベル エンコラフェニブ ビニメチニブ パルボシクリブ D1 450mg 1 日 45mg BID 75mg 1 日 21/7* D2 450mg 1 日 45mg BID 100mg 1 日 21/7* D3 450mg 1 日 45mg BID 125mg 1 日 21/7*

* 連続 21 日間の治療後、28 日サイクルで連続 7 日間治療をお休みします。

発生した毒性の性質とタイミングに応じて、代替の投与計画とスケジュールを検討することができます。

評価される最初の用量は用量レベル D1 であり、標準的な 3 + 3 設計を使用して用量漸増が続きます (図 6 を参照)。 用量漸増/漸減の決定は、試験管理委員会によって行われます。

用量制限毒性（DLT）は、治療の最初の28日間監視されます。 3人の患者の各用量レベルがDLT観察期間を完了した後、TMCは、入手可能な毒性および投薬情報を会合してレビューし、3人の患者の次の用量レベルの用量レジメンを決定し、および/または用量拡大フェーズのRP2Dを特定します.

用量拡大段階では、2 つのコホートのそれぞれに約 30 人の追加の患者が登録されます。 1 つのコホートは、以前に未治療の患者、または BRAF および MEK 阻害剤療法に以前にさらされていない治療を受けた患者で構成されます。 2 番目のコホートは、BRAF および MEK 阻害剤療法で進行した患者で構成されます。

各コホートの最低 10 人の患者が、ベースラインで新たに腫瘍サンプルを取得している必要があります。 これを達成するために、見越が制限される場合があります。 両方のフェーズの患者の治療は、疾患の進行、許容できない毒性、またはその他の中止基準が満たされるまで継続されます。

最終的な分析の目的で、研究は、拡張段階に登録された最後の患者の治療の最初の日から12か月が経過したときに完了したと見なされます。

BRAFV600変異陽性、局所進行/切除不能または転移性黒色腫と診断され、すべての包含基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない成人患者は、この研究への参加資格があります。

募集は、すべての活性化された部位から、現在進行中の段階および研究の用量レベルに行われます。 投与レベル 1 が最初に開始され、最低 3 人の患者が登録されます。 TMC は、それに応じて次の患者の募集を開始するための用量レベルを評価および決定します。 用量漸増段階の参加者は、併用治療の最初のサイクルの80％を完了するか、DLTを経験した場合、評価のために評価可能になります。

RP2D が TMC によって決定されると、すべての活性化部位から試験の用量拡大段階への動員が引き続き行われます。 このフェーズのすべての患者は RP2D を受け取ります。 用量拡大段階の患者は、治療状況（BRAF / MEK阻害剤ナイーブ、または以前に治療済み）に応じて、2つのコホートのいずれかに割り当てられます。

患者が治療を受けている間、次のような多くの評価が行われます。

PK サンプリングは、セクション 3 のイベントのスケジュールに従って、安全性評価の一部として収集されます。トラフ レベルの PK サンプリング日 (サイクル 1 日 15 およびサイクル 2 日 1) には、研究訪問は朝にスケジュールする必要があります。投与前の PK 血液サンプルを採取できます。 これらの訪問日には、投与前のPKサンプルを収集した後、治験責任医師（または指名された人）が治験実施施設でエンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびパルボシクリブの朝の用量のみを投与します。 PK 訪問の場合、患者は投与の 2 時間前と投与の 1 時間後に絶食する必要があります。 薬物投与の正確な日付 (および実際の PK 採血) は、適切な eCRF に記録されます。 サンプリングの問題 (例: 患者は抽選が行われる前に治験薬を服用した）、eCRF および適切な情報源文書に記載する必要があります。

PDおよびバイオマーカー評価のために収集された腫瘍および血液サンプルは、エンコラフェニブ、ビニメチニブおよびパルボシクリブの組み合わせの作用機序およびPDを理解し、応答を予測するバイオマーカーを特定し、先天性/獲得耐性のメカニズムを説明する目的で分析されます。

動的（非遺伝）および遺伝（遺伝）バイオマーカーの標本は、試験中のすべての患者から収集されます。

イベントのスケジュールに記載されているように、必須の血漿サンプルがすべての患者から収集されます。 循環腫瘍DNAを抽出し、BRAF V600EおよびV600K変異状態について分析します。 循環DNAから得られた突然変異プロファイルは、ベースライン、治療中、および進行時に収集された腫瘍生検から得られた突然変異プロファイルと比較されます。 BRAF V600E 変異 (BRAF 変異対立遺伝子) を持つ血漿循環 DNA を検出し、総 DNA のパーセンテージと BRAF V600E 濃度を相対パーセンテージまたは絶対値として決定することにより、時間をかけて測定します。 これは、初期段階での疾患の進行または治療への反応を予測するのに役立つ場合があります。 血漿サンプルは、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびパルボシクリブの組み合わせに対する臨床反応の他の潜在的な予測マーカーを特定するためにも使用できます。

変異の体細胞性を検証するために、腫瘍組織で検出された変異について全血サンプルを分析します。

すべての患者は、ベースライン（アクセスできない場合を除く）、サイクル1の15日目、および疾患の進行時に、新たに収集された腫瘍生検を提供する必要があります。

収集時点ごとに少なくとも 2 コアを取得する必要があります (FFPE の場合は最低 1 コア、可能であれば新鮮凍結生検の場合は 1 コア)。 切除生検、パンチ生検、および 14 ゲージ コア針生検はすべて許容されます。 穿刺吸引生検は受け付けていません。

可能であれば、間隔評価に基づいて、寸法の変化が最も大きい病変が生検される病変です。

治療中の腫瘍生検のスケジュールは、ベースライン後の最初の FDG-PET スキャンのスケジュールに干渉してはなりません。 理想的には、スクリーニング時およびサイクル 1 日 15 中の腫瘍生検は、義務付けられた FDG-PET スキャンの後に実施する必要があります。

疾患進行時の生検は、拡大している病変から採取する必要があります。 進行時の生検は、治験薬の中止から 3 日以内に取得する必要があります (つまり、 治験薬の中止から 3 日以内に生検を実施するタイミングを調整するために、必要に応じて、進行が記録された後も数日間治験治療を継続します）。

ベースライン、治療中 (サイクル 1、15 日目) および疾患進行生検からの FFPE 腫瘍を使用して、以下のバイオマーカー分析を実行します。

• MAPK および CDK4 経路の活性に関連することが知られている分子の免疫組織化学 (IHC) (例: ERK および MEK タンパク質のリン酸化、RB1 のリン酸化）。
• エンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびパルボシクリブの潜在的な PD バイオマーカーである分子の IHC。
• 応答/耐性に関連する可能性のある分子の IHC。
• マルチプレックス IHC および Nanostring 遺伝子アレイ技術による腫瘍微小環境の評価。
• BRAF 変異 (V600E を含む) およびその他の体細胞変異。

新鮮凍結腫瘍 (ベースライン、サイクル 1、15 日目、および疾患の進行時) は、全ゲノム解析に使用できます。逆相タンパク質アレイまたはmRNA定量化などの他の技術も実行できます。

腸内微生物叢が、その免疫調節効果を通じて黒色腫の治療結果に役割を果たすという証拠が増えています。

この研究では、マイクロバイオームのサンプルがベースライン時と治療終了時に収集されます。 DNAは糞便サンプルから抽出されます。 微生物叢を有効性と安全性の関数として定義するために、腸内の微生物種を調査するために遺伝子配列決定が行われます。 腸内微生物叢の全体的な変化も、治療を受ける個々の参加者で特徴付けられます。

研究中、上記のバイオマーカーに加えて、探索的バイオマーカー研究が任意の腫瘍 (新たに取得されたものまたはアーカイブ) および/または血液および/または血漿サンプルで実施される場合があります。 これらの研究は、この研究で組み合わせて投与された薬物の効果、および/またはこれらの効果の予測、および/または治療に対する耐性、および/または安全性に関連する他の潜在的なバイオマーカーの検索を拡張します。 これには、がんを検出、監視、または治療する方法の開発に役立つ研究も含まれる場合があります。 これらの追加の調査は、臨床結果、試薬、およびサンプルの入手可能性に依存します。

この研究のすべての段階に登録された患者は、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびパルボシクリブの組み合わせで治療されます。

病気の進行を超えた治療は、特別な状況下でのみ許可されます。例: 嚢胞性病変、混合反応、および定位放射線治療または手術で治療できるが、全脳放射線治療を必要としない新しい脳転移。 治験責任医師は、CPI に同意して、治験責任医師の評価に従って治験薬治療の恩恵を受け続ける限り、患者が治験治療を継続できるかどうかを判断します。 進行同意書を超えた治療は必要ありません。

腫瘍反応は、RECISTバージョン1.1に従って治験責任医師によって局所的に評価されます。

患者は、スクリーニング/ベースライン時および研究治療開始後8週間ごとに、腫瘍病変の可能性のあるすべての部位について疾患の進行まで評価されます。

研究中の腫瘍評価には、± 3 日間のウィンドウがあります。 患者が疾患の進行以外の理由で中止し、最後の腫瘍評価がこの日の 28 日以上前に行われた場合、30 日間の安全性追跡調査 (± 7 日) で腫瘍評価が行われます。

疾患の進行以外の理由で試験治療を中止した患者は、疾患の進行またはその後の抗腫瘍療法の開始、または死亡のいずれか早い方まで、8 週間 (± 3 日) ごとに経過観察を続け、腫瘍の評価を受ける必要があります。

比較が一貫するように、研究全体を通して同じ方法でスクリーニング/ベースラインで測定された各病変を評価するためにあらゆる努力を払わなければなりません。

すべてのスクリーニング後/ベースライン評価および 30 日間の安全性フォローアップで、以下を実行する必要があります。

• すべての患者は、胸部、腹部、骨盤の CT/MRI スキャンを受ける必要があります。
• ベースライン時に転移が記録されている場合は、脳の MRI または CT スキャン
• 臨床症状または身体検査に基づいて疾患進行の可能性を示唆する徴候的証拠がある場合は、いつでも追加の画像評価を行うことができます。

部分的または完全な応答を決定するために必要な基準は、少なくとも4週間存在する必要があります。 すべての完全奏効および部分奏効は、少なくとも 4 週間後の 2 回目の評価で確認する必要があります。 予定外の画像評価が実施された場合（例えば、反応を確認するため、または進行が疑われる場合）、元の画像スケジュールに従ってその後の画像評価を実施するためにあらゆる努力を払う必要があります。 進行性疾患の証拠が明確である場合は、臨床的に許容される限り、少なくとも 1 回の追加の画像評価のために患者に治験薬を投与し続けるようあらゆる努力を払う必要があります。

CT スキャンは、IV 造影剤を使用して取得する必要があります。 患者が CT IV 造影剤に対して医学的禁忌であることがわかっている場合、または研究中に禁忌を発症した場合は、胸部の IV 造影剤を使用しない CT スキャンと、可能であれば腹部と骨盤の IV 造影剤を使用する MRI を実行することができます。 MRI が禁忌である場合は、できれば IV 造影剤を使用した脳の CT スキャンを実施することができます。

胸部X線または超音波は、この研究における腫瘍反応評価に使用すべきではありません。

局所治療（放射線治療、アブレーションなど）を受けた病変は、治療後に明らかに進行していない限り、測定可能と見なすべきではありません。 進行していない以前に治療された病変は測定不能と見なされるべきであり、したがって、非標的病変として評価されるべきです。

PET スキャンは、RECIST v1.1 の反応評価には適切ではありません。 疾患の進行を判断するために PET スキャンを使用する場合は、対応する CT および/または MRI スキャンが必要です。 CT および/または MRI スキャンは、PET スキャンと比較されます。

各センターには、CT/MRI スキャンの解釈と研究患者の反応評価を担当する指定の放射線科医が必要です。 できれば、1 人の放射線科医が個々の患者のすべての評価を実行する必要があります。

この研究では、FDG-PETスキャンを使用して、サイクル1の15日目の患者の薬物活性の非侵襲的測定と抗腫瘍活性の潜在的な早期読み出しを提供します.FDG-PETスキャンは、オーストラリア人以外の場合はオプションです.サイト。 病変における代謝反応は、Wahl et al 2009 で与えられた方法に従って評価され、Peter MacCallum Cancer Centre で集中的に評価されます。 スキャンは、画像間で正規化された肝臓の取り込みと並べて視覚的に表示されます。 応答カテゴリは次のように定義されます (比較は、それぞれの場合のベースライン PET スキャンとの比較です:

• 完全代謝反応 (CMR): 測定可能な標的病変内での 18F-FDG 取り込みの完全な解消により、平均肝活動よりも低くなり、周囲のバックグラウンド血液プールレベルと区別がつかなくなります。
• 部分代謝反応 (PMR): 標的の測定可能な腫瘍の 18F-FDG SUL ピークで最低 30% の減少。 SUL の絶対的な低下も、少なくとも 0.8 SUL 単位でなければなりません。
• 安定代謝疾患 (SMD): CMR、PMR、または PMD ではありません。
• 進行性代謝疾患 (PMD): 18F-FDG SUL ピークが 30% 増加し、感染/治療効果ではなく、腫瘍に典型的なパターンで、ベースライン スキャンからの腫瘍 SUV ピークが .0.8 SUL 単位増加しました。 OR: 18F-FDG 腫瘍取り込みの範囲の目に見える増加 (TLG 量で 75%、SUL の減少なし。 OR: がんに典型的で、治療効果や感染とは関係のない新しい 18F-FDG が豊富な病変。