Enkorafenib, binimetynib i palbocyklib w przerzutowym czerniaku z mutacją BRAF CELEBRATE (CELEBRATE)

Jest to otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy IB z eskalacją dawki ze zwiększaniem dawki, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki połączenia enkorafenibu, binimetynibu i palbocyklibu. Kwalifikują się pacjenci z nieleczonym lub wcześniej leczonym czerniakiem z mutacją BRAFV600, miejscowo zaawansowanym/nieoperacyjnym lub z przerzutami. Będą 3 poziomy dawek:

Tabela 1: Poziom dawki Opis Poziom dawki Enkorafenib Binimetynib Palbocyklib D1 450 mg na dobę 45 mg BID 75 mg na dobę 21/7* D2 450 mg na dobę 45 mg BID 100 mg na dobę 21/7* D3 450 mg na dobę 45 mg BID 125 mg na dobę 21/7*

* 21 kolejnych dni leczenia, po których następuje 7 kolejnych dni przerwy w leczeniu w 28-dniowym cyklu.

Alternatywne schematy i schematy dawkowania mogą być kwestionowane w zależności od charakteru i czasu napotkanej toksyczności.

Pierwszą ocenianą dawką będzie poziom dawki D1, po czym nastąpi zwiększenie dawki przy użyciu standardowego schematu 3 + 3 (patrz Ryc. 6). Decyzje dotyczące eskalacji/deeskalacji dawki będą podejmowane przez Komitet Zarządzający Badaniem.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) będzie monitorowana przez pierwsze 28 dni leczenia. Po zakończeniu okresu obserwacji DLT dla każdego poziomu dawki 3 pacjentów, TMC spotka się i dokona przeglądu dostępnych informacji dotyczących toksyczności i dawkowania oraz określi schemat dawkowania dla następnego poziomu dawki 3 pacjentów i/lub zidentyfikuje RP2D dla fazy zwiększania dawki .

Około 30 dodatkowych pacjentów zostanie włączonych do każdej z dwóch kohort podczas fazy zwiększania dawki. Jedna kohorta będzie składać się z pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów leczonych bez wcześniejszej ekspozycji na jakąkolwiek terapię inhibitorami BRAF i MEK. Druga kohorta będzie składać się z pacjentów, u których nastąpiła progresja w trakcie leczenia inhibitorami BRAF i MEK.

Co najmniej 10 pacjentów w każdej kohorcie musi mieć nowo pobraną próbkę guza na początku badania. Aby to osiągnąć, naliczanie może być ograniczone. Leczenie pacjentów w obu fazach będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub spełnienia jakiegokolwiek innego kryterium przerwania leczenia.

Na potrzeby ostatecznych analiz badanie zostanie uznane za zakończone po upływie 12 miesięcy od pierwszego dnia leczenia ostatniego pacjenta zakwalifikowanego do fazy ekspansji.

Dorośli pacjenci z rozpoznaniem mutacji BRAFV600, miejscowo zaawansowanym/nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i żadnego z kryteriów wykluczenia, będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu.

Nastąpi rekrutacja ze wszystkich aktywowanych miejsc do obecnie otwartej fazy i poziomu dawki badania. Poziom dawki 1 zostanie otwarty jako pierwszy i obejmie co najmniej 3 pacjentów. TMC odpowiednio oceni i określi poziom dawki dla kolejnych pacjentów, aby otworzyć rekrutację. Uczestnicy fazy zwiększania dawki będą poddani ocenie, jeśli ukończą 80% swojego pierwszego cyklu leczenia skojarzonego lub doświadczą DLT.

Po określeniu RP2D przez TMC rekrutacja ze wszystkich aktywowanych miejsc będzie kontynuowana do fazy zwiększania dawki w badaniu. Wszyscy pacjenci w tej fazie otrzymają RP2D. Pacjenci w fazie zwiększania dawki zostaną przydzieleni do jednej z 2 kohort zgodnie z ich statusem leczenia (nieleczeni wcześniej inhibitorami BRAF/MEK lub wcześniej leczeni).

Szereg ocen nastąpi, gdy pacjent jest w trakcie leczenia, a także następujące:

Próbki PK będą pobierane w ramach oceny bezpieczeństwa zgodnie z Harmonogramem wydarzeń w Rozdziale 3. W dniach pobierania próbek PK dla poziomów minimalnych (cykl 1 dzień 15 i cykl 2 dzień 1) wizyty studyjne powinny być zaplanowane rano, tak aby można pobrać próbkę krwi PK przed podaniem dawki. W te dni wizyty poranna dawka enkorafenibu, binimetynibu i palbocyklibu będzie podawana wyłącznie przez badacza (lub osobę wyznaczoną) w ośrodku badawczym, po pobraniu próbki PK przed podaniem dawki. W przypadku wizyt PK pacjenci będą musieli być na czczo 2 godziny przed i 1 godzinę po podaniu dawki. Dokładne daty podania leku (i rzeczywistego pobrania krwi PK) zostaną zapisane na odpowiednim eCRF. Wszelkie problemy z pobieraniem próbek (np. pacjent przyjął badany lek przed losowaniem) należy odnotować w eCRF i w odpowiedniej dokumentacji źródłowej.

Próbki guza i krwi pobrane do oceny PD i biomarkerów zostaną przeanalizowane w celu zrozumienia mechanizmów działania i PD połączenia enkorafenibu, binimetynibu i palbocyklibu, identyfikacji biomarkerów, które przewidują odpowiedź, oraz wyjaśnienia mechanizmów oporności wrodzonej/nabytej.

Próbki dla dynamicznych (niedziedzicznych) i genetycznych (dziedziczonych) biomarkerów zostaną pobrane od wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu.

Od wszystkich pacjentów zostaną pobrane obowiązkowe próbki osocza, zgodnie z harmonogramem wydarzeń. Krążące DNA guza zostanie wyekstrahowane i przeanalizowane pod kątem statusu mutacji BRAF V600E i V600K. Profil mutacji uzyskany z krążącego DNA zostanie porównany z profilem mutacji uzyskanym z biopsji guza pobranej na początku leczenia, podczas leczenia iw trakcie progresji. Krążące w osoczu DNA niosące mutację BRAF V600E (allele z mutacją BRAF) zostanie wykryte i zmierzone w czasie poprzez określenie procentu całkowitego DNA i stężenia BRAF V600E, jako wartości względne lub bezwzględne. Może to być przydatne do przewidywania progresji choroby na wczesnym etapie lub odpowiedzi na leczenie. Próbki osocza można również wykorzystać do identyfikacji innych potencjalnych markerów predykcyjnych odpowiedzi klinicznej na połączenie enkorafenibu, binimetynibu i palbocyklibu.

Próbka krwi pełnej zostanie przeanalizowana pod kątem mutacji wykrytych w tkance nowotworowej, w celu zweryfikowania somatycznego charakteru mutacji.

Wszyscy pacjenci będą zobowiązani do dostarczenia nowo pobranych biopsji guza na początku badania (o ile nie są dostępne), w 15. dniu cyklu 1. oraz w czasie progresji choroby.

Należy uzyskać co najmniej 2 rdzenie na punkt czasowy pobrania (minimum 1 rdzeń w przypadku FFPE i, jeśli to możliwe, 1 rdzeń w przypadku biopsji świeżo mrożonej). Akceptowalne są biopsje wycinające, biopsje punktowe i biopsje gruboigłowe 14G. Biopsje aspiracyjne cienkoigłowe nie będą akceptowane.

Zmiany o największej zmianie wielkości, w oparciu o ocenę interwału, to zmiany, które należy poddać biopsji, jeśli to możliwe.

Zaplanowanie biopsji guza w trakcie leczenia nie powinno kolidować z zaplanowaniem pierwszego badania FDG-PET po rozpoczęciu leczenia. Najlepiej byłoby, gdyby biopsje guza podczas badania przesiewowego iw 15. dniu cyklu 1. wykonano po obowiązkowym badaniu FDG-PET.

Biopsję w momencie progresji choroby należy pobrać z powiększającej się zmiany. Biopsje w przypadku progresji należy wykonać w ciągu 3 dni od odstawienia badanego leku (tj. kontynuować leczenie badanym lekiem przez kilka dni po udokumentowaniu progresji, jeśli to konieczne, w celu skoordynowania czasu wykonania biopsji w ciągu 3 dni od odstawienia badanego leku).

Biopsje guza FFPE z punktu początkowego, podczas leczenia (cykl 1, dzień 15) i progresji choroby zostaną wykorzystane do przeprowadzenia następujących analiz biomarkerów:

• Immunohistochemia (IHC) dla cząsteczek, o których wiadomo, że są istotne dla aktywności szlaków MAPK i CDK4 (np. fosforylacja białek ERK i MEK, fosforylacja RB1).
• IHC dla cząsteczek będących potencjalnymi biomarkerami PD dla enkorafenibu, binimetynibu i palbocyklibu.
• IHC dla cząsteczek potencjalnie związanych z odpowiedzią/opornością.
• Ocena mikrośrodowiska guza za pomocą multipleksowanej technologii IHC i macierzy genów Nanostring.
• Mutacje BRAF (w tym V600E) i inne mutacje somatyczne.

Świeżo zamrożony guz (linia wyjściowa, 15 dzień cyklu 1 i progresja choroby) może być użyty do analizy całego genomu; można również przeprowadzić inne techniki, takie jak macierz białek w fazie odwróconej lub oznaczenie ilościowe mRNA.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że mikrobiom jelitowy odgrywa rolę w wynikach leczenia czerniaka poprzez swoje działanie modulujące układ odpornościowy.

W tym badaniu próbki mikrobiomu zostaną zebrane na początku i na końcu leczenia. DNA zostanie wyekstrahowane z próbek kału. Przeprowadzone zostanie sekwencjonowanie genów w celu zbadania gatunków drobnoustrojów w jelitach w celu zdefiniowania mikroflory jako funkcji skuteczności i bezpieczeństwa. Ogólne zmiany mikroflory jelitowej zostaną również scharakteryzowane u poszczególnych uczestników otrzymujących terapię.

W trakcie badania, poza biomarkerami określonymi powyżej, można przeprowadzić eksploracyjne badania biomarkerów na dowolnym guzie (nowo pozyskanym lub archiwalnym) i/lub próbkach krwi i/lub osocza. Badania te rozszerzyłyby poszukiwania innych potencjalnych biomarkerów istotnych dla działania leków podanych w połączeniu w tym badaniu i/lub przewidywania tych skutków i/lub oporności na leczenie i/lub bezpieczeństwa. Może to również obejmować badania mające pomóc w opracowaniu sposobów wykrywania, monitorowania lub leczenia raka. Te dodatkowe badania będą zależały od wyniku klinicznego, dostępności odczynnika i próbki.

Pacjenci włączeni do wszystkich faz tego badania będą leczeni kombinacją enkorafenibu, binimetynibu i palbocyklibu do czasu wystąpienia progresji i/lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności i/lub przerwania leczenia według uznania badacza lub wycofania zgody.

Leczenie wykraczające poza progresję choroby będzie dozwolone tylko w szczególnych okolicznościach; na przykład: zmiany torbielowate, reakcje mieszane i nowe przerzuty do mózgu, które można leczyć za pomocą radioterapii stereotaktycznej lub zabiegu chirurgicznego, ale nie wymagają radioterapii całego mózgu. Badacz ocenia, w porozumieniu z CPI, czy pacjent może kontynuować leczenie badanym lekiem tak długo, jak długo odnosi korzyści z leczenia badanym lekiem, zgodnie z oceną badacza. Leczenie wykraczające poza formularz zgody na progresję nie będzie wymagane.

Odpowiedź guza zostanie oceniona lokalnie przez badacza zgodnie z wersją RECIST 1.1.

Pacjenci będą oceniani pod kątem wszystkich potencjalnych miejsc zmian nowotworowych podczas badania przesiewowego/poziomu wyjściowego i co 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do czasu progresji choroby.

Oceny guza podczas badania mają okno ± 3 dni. Ocena guza zostanie przeprowadzona podczas 30-dniowej kontroli bezpieczeństwa (± 7 dni), jeśli pacjent przerwie leczenie z jakiegokolwiek powodu innego niż progresja choroby, a ostatnia ocena guza została przeprowadzona > 28 dni przed tym dniem.

Pacjenci, którzy przerwali leczenie w ramach badania z powodu innego niż progresja choroby, powinni być nadal obserwowani i poddawani ocenie guza co 8 tygodni (± 3 dni) do czasu progresji choroby lub rozpoczęcia kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Należy dołożyć wszelkich starań, aby ocenić każdą zmianę, która jest mierzona podczas badania przesiewowego/wyjściowego tą samą metodą w całym badaniu, tak aby porównanie było spójne.

Podczas wszystkich ocen po badaniu przesiewowym/wyjściowych i 30-dniowej obserwacji bezpieczeństwa należy wykonać następujące czynności:

• Wszyscy pacjenci muszą przejść tomografię komputerową/rezonans magnetyczny klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy.
• MRI mózgu lub tomografia komputerowa, jeśli udokumentowano przerzuty na początku badania
• Dodatkowe badania obrazowe można wykonać w dowolnym momencie, jeśli na podstawie objawów klinicznych lub badania fizykalnego istnieją dowody wskazujące na możliwość progresji choroby.

Kryteria wymagane do określenia częściowej lub całkowitej odpowiedzi powinny być obecne przez co najmniej 4 tygodnie. Wszystkie pełne i częściowe odpowiedzi muszą zostać potwierdzone przez drugą ocenę co najmniej 4 tygodnie później. Jeśli wykonywane są nieplanowane badania obrazowe (np. w celu potwierdzenia odpowiedzi lub podejrzenia progresji), należy dołożyć wszelkich starań, aby kolejne badania obrazowe wykonać zgodnie z pierwotnym harmonogramem badań obrazowych. Jeśli dowody na postępującą chorobę są jednoznaczne, należy dołożyć wszelkich starań, aby pacjent przyjmował badany lek przez co najmniej jedną dodatkową ocenę obrazową, o ile jest to klinicznie dopuszczalne.

Tomografię komputerową należy wykonać z kontrastem dożylnym. Jeżeli wiadomo, że u pacjenta występują przeciwwskazania medyczne do podania środka kontrastowego CT IV lub wystąpią przeciwwskazania w trakcie badania, można wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej bez kontrastu dożylnego oraz rezonans magnetyczny z kontrastem dożylnym, jeśli to możliwe, jamy brzusznej i miednicy. Tomografia komputerowa mózgu, najlepiej z kontrastem dożylnym, może być wykonana, jeśli MRI jest przeciwwskazane.

W tym badaniu nie należy stosować prześwietlenia klatki piersiowej ani ultrasonografii do oceny odpowiedzi guza.

Wszelkie zmiany, które zostały poddane terapii miejscowo-regionalnej (np. radioterapii, ablacji itp.) nie powinny być uważane za mierzalne, chyba że od czasu terapii nastąpiła wyraźna progresja. Wcześniej leczone zmiany, które nie uległy progresji, należy uznać za niemierzalne, a zatem oceniać je jako zmiany niedocelowe.

Skan PET nie jest odpowiedni do oceny odpowiedzi RECIST v1.1. Jeśli badanie PET jest wykorzystywane do określenia progresji choroby, wymagane jest odpowiednie badanie CT i/lub MRI. Skany CT i / lub MRI zostaną porównane ze skanami PET.

Każdy ośrodek powinien mieć wyznaczonego radiologa odpowiedzialnego za interpretację skanów CT/MRI i ocenę odpowiedzi pacjentów objętych badaniem. Najlepiej, aby wszystkie oceny dla pojedynczego pacjenta wykonywał jeden radiolog.

W tym badaniu skany FDG-PET zostaną wykorzystane do zapewnienia nieinwazyjnego pomiaru aktywności leku i potencjalnego wczesnego odczytu aktywności przeciwnowotworowej u pacjentów w 15. dniu cyklu 1. Skany FDG-PET są opcjonalne dla osób spoza Australii witryny. Odpowiedź metaboliczna w zmianie zostanie oceniona zgodnie z metodą podaną przez Wahla i wsp. 2009 i zostanie oceniona centralnie w Peter MacCallum Cancer Center. Skany są odczytywane wizualnie wyświetlane obok siebie z wychwytem wątrobowym znormalizowanym między obrazami. Kategorie odpowiedzi zdefiniowano w następujący sposób (w każdym przypadku porównanie z podstawowymi skanami PET:

• Całkowita odpowiedź metaboliczna (CMR): całkowite ustąpienie wychwytu 18F-FDG w obrębie mierzalnej docelowej zmiany chorobowej, tak że jest ona mniejsza niż średnia aktywność wątroby i nie do odróżnienia od otaczających poziomów w puli krwi.
• Częściowa odpowiedź metaboliczna (PMR): redukcja o minimum 30% docelowego mierzalnego piku 18F-FDG SUL w guzie. Bezwzględny spadek SUL również musi wynosić co najmniej 0,8 jednostki SUL
• Stabilna choroba metaboliczna (SMD): nie CMR, PMR ani PMD.
• Postępująca choroba metaboliczna (PMD): 30% wzrost piku 18F-FDG SUL, ze wzrostem piku SUV guza o 0,8 jednostki SUL od podstawowego skanu we wzorcu typowym dla guza, a nie infekcji/skutku leczenia. LUB: Widoczny wzrost stopnia wychwytu 18F-FDG przez guz (75% objętości TLG bez spadku SUL. LUB: Nowe zmiany awidne 18F-FDG, które są typowe dla raka i niezwiązane z efektem leczenia lub infekcją.