Энкорафениб, биниметиниб и палбоциклиб при метастатической меланоме с мутацией BRAF CELEBRATE (CELEBRATE)

Это открытое многоцентровое исследование фазы IB с повышением дозы, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики комбинации энкорафениба, биметиниба и палбоциклиба. Пациенты с нелеченой или ранее леченной положительной по мутации BRAFV600 местно-распространенной/нерезектабельной или метастатической меланомой имеют право на участие. Будет 3 уровня доз:

Таблица 1: Описание уровня дозы Уровень дозы Энкорафениб Биниметиниб Палбоциклиб D1 450 мг в день 45 мг два раза в день 75 мг в день 21/7* D2 450 мг в день 45 мг два раза в день 100 мг в день 21/7* D3 450 мг в день 45 мг два раза в день 125 мг в день 21/7*

* 21 день подряд лечения, затем 7 дней перерыва в 28-дневном цикле.

Альтернативные режимы дозирования и схемы могут быть рассмотрены в зависимости от характера и времени проявления токсичности.

Первой оцениваемой дозе будет уровень дозы D1, за которым последует повышение дозы с использованием стандартной схемы 3 + 3 (см. рис. 6). Решения о повышении/снижении дозы будут приниматься Комитетом по управлению исследованием.

Дозолимитирующая токсичность (DLT) будет контролироваться в течение первых 28 дней лечения. После того, как каждый уровень дозы 3 пациентов завершит период наблюдения DLT, TMC встретится и рассмотрит доступную информацию о токсичности и дозировании, а также определит режим дозирования для следующего уровня дозы 3 пациентов и/или определит RP2D для фазы увеличения дозы. .

Приблизительно 30 дополнительных пациентов будут включены в каждую из двух групп на этапе увеличения дозы. Одна когорта будет состоять из пациентов, ранее не получавших лечения, или пациентов, получавших лечение без предварительного воздействия какой-либо терапии ингибиторами BRAF и MEK. Вторая группа будет состоять из пациентов с прогрессированием заболевания на терапии ингибиторами BRAF и MEK.

Минимум 10 пациентов в каждой когорте должны иметь новый образец опухоли на исходном уровне. Начисление может быть ограничено для достижения этой цели. Лечение пациентов на обеих фазах будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнуто прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность или любой другой критерий прекращения лечения.

Для целей окончательного анализа исследование будет считаться завершенным, когда пройдет 12 месяцев с первого дня лечения последнего пациента, включенного в фазу расширения.

Взрослые пациенты с диагнозом положительной мутации BRAFV600, местнораспространенной/нерезектабельной или метастатической меланомой, отвечающие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, будут иметь право на участие в этом исследовании.

Набор будет происходить из всех активированных участков в текущую открытую фазу и уровень дозы исследования. Уровень дозы 1 будет открыт первым, и в нем будут зарегистрированы как минимум 3 пациента. TMC оценит и определит уровень дозы для следующих пациентов, чтобы соответственно открыть набор. Участники фазы повышения дозы будут оцениваться для оценки, если они завершат 80% своего первого цикла комбинированного лечения или у них возникнет DLT.

Как только RP2D будет определен TMC, рекрутирование будет продолжаться со всех активированных участков в фазе увеличения дозы исследования. Все пациенты на этом этапе получат RP2D. Пациенты в фазе увеличения дозы будут отнесены к одной из 2 когорт в соответствии с их статусом лечения (либо ранее не получавшие ингибитора BRAF/MEK, либо ранее получавшие лечение).

Пока пациент находится на лечении, будет проведен ряд оценок, а также следующие:

Отбор проб ПК будет проводиться в рамках оценки безопасности в соответствии с Графиком мероприятий в Разделе 3. В дни отбора проб ПК для минимальных уровней (цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1) визиты для изучения следует планировать в утренние часы, чтобы Образец крови перед введением фармакокинетики может быть собран. В эти дни посещения утренняя доза энкорафениба, биниметиниба и палбоциклиба будет вводиться только исследователем (или уполномоченным лицом) в исследовательском центре после сбора фармакокинетического образца перед введением дозы. Для посещения ПК пациенты должны будут голодать за 2 часа до и через 1 час после дозы. Точные даты введения препарата (и фактический забор крови для ПК) будут записаны в соответствующей электронной ИРК. Любые проблемы с выборкой (например, пациент принял исследуемый препарат до проведения жеребьевки) должны быть отмечены в eCRF и в соответствующей исходной документации.

Образцы опухоли и крови, собранные для оценки PD и биомаркеров, будут проанализированы с целью понимания механизмов действия и PD комбинации энкорафениба, биметиниба и палбоциклиба, выявления биомаркеров, которые позволяют прогнозировать ответ, и объяснения механизмов врожденной/приобретенной резистентности.

Образцы для динамических (ненаследственных) и генетических (наследственных) биомаркеров будут собираться у всех пациентов, участвующих в исследовании.

У всех пациентов будут взяты обязательные образцы плазмы, как описано в Графике мероприятий. Циркулирующая опухолевая ДНК будет извлечена и проанализирована на статус мутации BRAF V600E и V600K. Профиль мутаций, полученный из циркулирующей ДНК, будет сравниваться с профилем мутаций, полученным из биопсии опухоли, собранной на исходном уровне, во время лечения и при прогрессировании. Циркулирующая в плазме ДНК, несущая мутацию BRAF V600E (аллели с мутациями BRAF), будет обнаружена и измерена с течением времени путем определения процентного содержания общей ДНК и концентрации BRAF V600E либо в виде относительного процента, либо в виде абсолютных значений. Это может быть полезно для прогнозирования прогрессирования заболевания на ранней стадии или ответа на терапию. Образцы плазмы также можно использовать для выявления других потенциальных прогностических маркеров клинического ответа на комбинацию энкорафениба, биниметиниба и палбоциклиба.

Образец цельной крови будет проанализирован на наличие мутаций, обнаруженных в опухолевой ткани, чтобы подтвердить соматическую природу мутаций.

Все пациенты должны будут предоставить вновь взятые биоптаты опухоли на исходном уровне (если они недоступны), на 15-й день цикла 1 и во время прогрессирования заболевания.

Необходимо получить как минимум 2 образца на каждый момент времени сбора (минимум 1 образец для FFPE и, если возможно, 1 образец для свежезамороженной биопсии). Приемлемы эксцизионная биопсия, пункционная биопсия и биопсия с помощью толстой иглы 14 калибра. Тонкоигольная аспирационная биопсия не принимается.

Повреждения с наибольшим изменением размера на основе интервальной оценки являются поражениями, которые по возможности подлежат биопсии.

Планирование биопсии опухоли во время лечения не должно мешать планированию первого сканирования ФДГ-ПЭТ после исходного уровня. В идеале биопсия опухоли при скрининге и в течение 15-го дня цикла 1 должна выполняться после обязательного сканирования ФДГ-ПЭТ.

Биопсию при прогрессировании заболевания следует брать из увеличивающегося очага. Биопсия при прогрессировании должна быть получена в течение 3 дней после прекращения приема исследуемого препарата (т. продолжать исследуемое лечение в течение нескольких дней после документирования прогрессирования, если это необходимо, чтобы согласовать время проведения биопсии в течение 3 дней после прекращения приема исследуемого препарата).

Биопсия опухоли FFPE от исходного уровня, во время лечения (цикл 1, день 15) и при прогрессировании заболевания будет использоваться для проведения следующих анализов биомаркеров:

• Иммуногистохимия (IHC) для молекул, которые, как известно, имеют отношение к активности путей MAPK и CDK4 (например, фосфорилирование белков ERK и MEK, фосфорилирование RB1).
• IHC для молекул, которые являются потенциальными биомаркерами PD для энкорафениба, биниметиниба и палбоциклиба.
• IHC для молекул, потенциально связанных с реакцией/резистентностью.
• Оценка микроокружения опухоли с помощью мультиплексной технологии IHC и генного массива Nanostring.
• Мутации BRAF (включая V600E) и другие соматические мутации.

Свежезамороженная опухоль (исходный уровень, цикл 1, день 15 и прогрессирование заболевания) может быть использована для анализа всего генома; другие методы, такие как массив белков с обращенной фазой или количественный анализ мРНК, также могут быть выполнены.

Появляется все больше доказательств того, что кишечный микробиом играет роль в исходе лечения меланомы благодаря своему иммуномодулирующему действию.

В этом исследовании образцы микробиома будут собираться на исходном уровне и в конце лечения. ДНК будет извлечена из образцов фекалий. Будет проведено секвенирование генов для изучения микробных видов в кишечнике, чтобы определить микробиоту как функцию эффективности и безопасности. Общие изменения микробиоты кишечника также будут характеризоваться у отдельных участников, получающих терапию.

В ходе исследования, кроме указанных выше биомаркеров, могут быть проведены поисковые биомаркерные исследования любой опухоли (вновь полученной или архивной) и/или образцов крови и/или плазмы. Эти исследования позволят расширить поиск других потенциальных биомаркеров, имеющих отношение к эффектам препаратов, назначаемых в комбинации в этом исследовании, и/или предсказанию этих эффектов, и/или резистентности к лечению, и/или безопасности. Это может также включать исследования, которые помогут разработать способы обнаружения, мониторинга или лечения рака. Эти дополнительные исследования будут зависеть от клинического результата, наличия реагентов и образцов.

Пациентов, включенных во все фазы этого исследования, будут лечить комбинацией энкорафениба, биметиниба и палбоциклиба до прогрессирования заболевания и/или проявления неприемлемой токсичности, и/или лечение будет прекращено по усмотрению исследователя или отзыва согласия.

Лечение после прогрессирования заболевания будет разрешено только при особых обстоятельствах; например: кистозные поражения, смешанные ответы и новые метастазы в головной мозг, которые поддаются лечению стереотаксической лучевой терапией или хирургическим вмешательством, но не требуют лучевой терапии всего головного мозга. Исследователь решает, по согласованию с CPI, может ли пациент продолжать лечение исследуемым препаратом до тех пор, пока он/она продолжает получать пользу от лечения исследуемым препаратом согласно оценке исследователя. Лечение, выходящее за рамки формы согласия на прогрессирование, не требуется.

Ответ опухоли будет оцениваться исследователем локально в соответствии с RECIST версии 1.1.

Пациенты будут оцениваться на предмет всех возможных участков опухолевых поражений при скрининге/исходном уровне и каждые 8 ​​недель после начала исследуемого лечения до прогрессирования заболевания.

Оценки опухоли в ходе исследования имеют окно ± 3 дня. Оценка опухоли будет проведена через 30 дней наблюдения (± 7 дней), если пациент прекращает лечение по любой причине, кроме прогрессирования заболевания, и последняя оценка опухоли проводилась > 28 дней до этого дня.

Пациенты, прекратившие прием исследуемого препарата по причине, отличной от прогрессирования заболевания, должны продолжать наблюдаться и проходить оценку опухоли каждые 8 ​​недель (± 3 дня) до прогрессирования заболевания или начала последующей противоопухолевой терапии или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.

Необходимо приложить все усилия для оценки каждого поражения, которое измеряется при скрининге/исходном уровне одним и тем же методом на протяжении всего исследования, чтобы сравнение было последовательным.

При всех оценках после скрининга/исходных данных и 30-дневном последующем наблюдении за безопасностью следует выполнять следующее:

• Всем пациентам необходимо пройти КТ/МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза.
• МРТ или КТ головного мозга, если метастазы были задокументированы на исходном уровне
• Дополнительные визуализационные оценки могут быть выполнены в любое время, если есть симптоматические данные, указывающие на возможность прогрессирования заболевания на основании клинических симптомов или физического осмотра.

Критерии, необходимые для определения частичного или полного ответа, должны присутствовать в течение не менее 4 недель. Все полные и частичные ответы должны быть подтверждены повторной оценкой не позднее чем через 4 недели. Если выполняются незапланированные оценки визуализации (например, для подтверждения ответа или при подозрении на прогрессирование), следует приложить все усилия для выполнения последующих оценок визуализации в соответствии с первоначальным графиком визуализации. Если признаки прогрессирующего заболевания недвусмысленны, следует приложить все усилия, чтобы пациент продолжал принимать исследуемое лекарство, по крайней мере, для одного дополнительного визуализирующего исследования, если это клинически приемлемо.

КТ-сканирование должно быть получено с внутривенным контрастированием. Если известно, что у пациента имеются медицинские противопоказания к КТ с внутривенным контрастированием или противопоказание развивается во время исследования, может быть проведена КТ без внутривенного контрастирования грудной клетки и МРТ с внутривенным контрастированием, по возможности, брюшной полости и таза. КТ головного мозга, предпочтительно с внутривенным контрастированием, может быть выполнена, если МРТ противопоказана.

Рентген грудной клетки или УЗИ не должны использоваться для оценки ответа опухоли в этом исследовании.

Любые поражения, подвергшиеся локо-регионарной терапии (например, лучевой терапии, абляции и т. д.), не следует считать поддающимися измерению, если только они не прогрессировали после терапии. Ранее леченные поражения, которые не прогрессировали, следует считать неизмеримыми и, следовательно, оценивать как нецелевые поражения.

ПЭТ-сканирование не подходит для оценки ответа RECIST v1.1. Если для определения прогрессирования заболевания используется ПЭТ, то требуется соответствующая КТ и/или МРТ. КТ и/или МРТ будут сравниваться с ПЭТ.

В каждом центре должен быть назначен рентгенолог, ответственный за интерпретацию результатов КТ/МРТ и оценку ответа исследуемых пациентов. Предпочтительно, чтобы все оценки для отдельного пациента выполнял один радиолог.

В этом исследовании сканирование с ФДГ-ПЭТ будет использоваться для обеспечения неинвазивного измерения активности лекарственного средства и возможного раннего считывания противоопухолевой активности у пациентов на 15-й день цикла 1. Сканирование с ФДГ-ПЭТ является необязательным для неавстралийцев. места. Метаболический ответ в поражении будет оцениваться в соответствии с методом, описанным в Wahl et al 2009, и будет оцениваться централизованно в Онкологическом центре Питера Маккаллума. Сканы прочитываются визуально и отображаются рядом с нормализованным поглощением печенью между изображениями. Категории ответа определяются следующим образом (сравнение с исходными ПЭТ-сканами в каждом случае):

• Полный метаболический ответ (CMR): полное разрешение поглощения 18F-FDG в измеримом поражении-мишени, так что оно ниже средней активности печени и неотличимо от окружающих фоновых уровней в пуле крови.
• Частичный метаболический ответ (PMR): снижение не менее чем на 30% пика 18F-FDG SUL в целевой измеримой опухоли. Абсолютное падение SUL должно быть не менее 0,8 единиц SUL, а также
• Стабильное метаболическое заболевание (SMD): не CMR, PMR или PMD.
• Прогрессирующее метаболическое заболевание (PMD): увеличение пика 18F-FDG SUL на 30%, с увеличением пика SUV опухоли на 0,8 единицы SUL по сравнению с исходным сканированием, что типично для опухоли, а не для эффекта инфекции/лечения. ИЛИ: видимое увеличение степени поглощения 18F-FDG опухолью (75% объема TLG без снижения SUL. ИЛИ: новые 18F-FDG-зависимые поражения, типичные для рака и не связанные с эффектом лечения или инфекцией.