Alpelisib et capécitabine chez les patients atteints de CCRm mutant PIK3CA (ALCAP)

Critère d'intégration:

1. Le sujet a signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage en cours
2. Âge ≥ 19 ans de l'homme et de la femme

3. À chaque phase de l'essai, les sujets qui satisfont aux exigences suivantes dans chaque phase seront inscrits.

   Phase Ib : sujets atteints d'une tumeur solide avancée/récidivante, confirmée histologiquement, qui ont progressé sous traitement standard ou dont la maladie n'a pas de traitement standard établi et ne se limite pas à la mutation PIK3CA Phase II : sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement, muté PIK3CA qui ont progressé après un traitement avec deux agents chimiothérapeutiques standard antérieurs avec des agents ciblés tels que le cetuximab, le bevacizumab, l'aflibercept (les échantillons de tissus de patients atteints de cancer colorectal doivent contenir uniquement des altérations du gène PIK3CA. par exemple. variants à un seul nucléotide, petits indels, amplifications, variations structurelles, etc. à l'aide d'un séquençage de panel ciblé.)

4. Le patient a une maladie évaluable selon RECIST 1.1. (Les lésions mesurables ne sont pas obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.)
5. Statut de performance ECOG 0-1

6. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquette ≥ 100 x 109/L
   • Créatinine sérique ≤ LSN (limite supérieure de la normale) ou clairance de la créatinine sérique > 50 mL/min
   • Bilirubine totale : ≤ 1,5 × LSN Les sujets présentant une obstruction des voies biliaires seront éligibles s'ils répondent aux critères après un drainage biliaire approprié ; Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent également être inclus après avoir confirmé que le taux de bilirubine totale est ≤ 1,5 x LSN lors d'un test de dépistage de suivi.
   • RNI ≤1,5
   • Potassium dans les limites normales, ou corrigé avec des suppléments
   • Amylase sérique à jeun ≤ 2 × LSN
   • Lipase sérique à jeun ≤ LSN

   Phase Ib : Alanine aminotransférase (AST) et aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN (indépendamment des métastases hépatiques) Phase II : AST et ALT ≤ 3 x LSN si les métastases hépatiques sont absentes, ou AST et ALT ≤ 5 x LSN si foie des métastases sont présentes.

7. Fonction cardiaque adéquate : QTc ≤ 480 msec ; si QTc dépasse 480 msec, les sujets peuvent être inscrits si la valeur QTc moyenne est inférieure à 480 msec en mesurant 3 fois consécutivement au total.
8. Le sujet est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale
9. Test sérique β-HCG négatif dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l'étude (femmes en âge de procréer uniquement).
10. L'exigence de contraception doit être observée par le sujet.
11. Espérance de vie d'au moins 3 mois

Critère d'exclusion:

1. Le patient a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur PI3K ou AKT. (Notez qu'un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR est autorisé.)
2. Le patient a déjà reçu de la capécitabine dans un contexte métastatique.
3. Le patient a une hypersensibilité connue ou suspecte à la capécitabine ou à d'autres produits contenant du fluorouracile.
4. Toute chimiothérapie cytotoxique d'un schéma thérapeutique antérieur dans les 14 jours. Si le sujet a reçu un médicament expérimental d'un autre essai clinique, le sujet peut être inscrit après 2 semaines de la dernière administration et plus de 5 fois la demi-vie du médicament expérimental. Si un traitement par anticorps monoclonal a été administré, le sujet peut être inscrit quatre semaines après la dernière dose.
5. Lésions actives du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire celles présentant des lésions cérébrales radiologiquement instables ou symptomatiques). Pour ceux qui reçoivent une radiothérapie ou un traitement chirurgical, le sujet peut être inscrit s'il est maintenu sans corticothérapie et s'il présente des signes de progression de la maladie du SNC pendant plus de 4 semaines. Cependant, les patients présentant des métastases leptoméningées sont exclus.
6. Le patient a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle documentée
7. Le patient n'a pas récupéré à ≤ grade 1 (sauf l'alopécie) des effets indésirables liés à tout traitement anticancéreux antérieur
8. Radiothérapie avec un champ large (plus de 30 % de la moelle osseuse) de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
9. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets indésirables d'une telle intervention.

10. Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative ou une fonction cardiaque altérée, telle que :

    • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude (y compris infarctus du myocarde ou angor instable, chirurgie de pontage coronarien, intervention coronarienne percutanée et stenting)
    • Insuffisance cardiaque ≥ grade 2 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ou nécessitant un traitement
    • Fraction d'éjection (EF)
    • Hypertension artérielle persistante non contrôlée telle que définie par : systolique > 160 mmHg ou diastolique > 100 mmHg avec ou sans médicament antihypertenseur. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage.
    • Antécédents actuels ou passés d'arythmie cardiaque cliniquement significative, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction (par ex. syndrome du QT long congénital, bloc AV complet)
    • Lors du dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QT corrigé (QTcF) > 450 msec pour les hommes et > 460 msec pour les femmes (en utilisant la correction de Fridericia). Tous déterminés par ECG de dépistage (moyenne des ECG en triple).
    • Tout facteur de risque qui allonge l'intervalle QTc ou augmente la probabilité d'arythmie, y compris les médicaments (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédent de Torsades de Pointes)
11. Si le sujet a reçu un diagnostic de diabète (indépendamment du traitement ou des symptômes) ou si le sujet a une tolérance au glucose altérée (avec une glycémie de 140-199 mg/dL après un test de tolérance au glucose oral de 2 heures (75 g)), des antécédents de diabète gestationnel , ou diabète induit par les stéroïdes.
12. Les patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 par voie orale (par ex. ulcère gastro-duodénal non traité, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle non maîtrisé).
13. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage ou antécédents médicaux de pancréatite chronique
14. Le patient a une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active. Les porteurs de l'hépatite B peuvent être inscrits si l'utilisation prophylactique d'un agent antiviral avec une interaction minimale avec le CYP3A4 est administrée pour inhiber l'activation du VHB (par exemple, l'entécavir, l'adéfovir)
15. Médicament concomitant d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avant la première dose du traitement à l'étude (dans ce cas, si le médicament est arrêté pendant plus d'une semaine et remplacé par un autre médicament qui n'affecte pas le CYP3A4, le sujet peut être inscrit .)
16. Inhibiteurs de BCRP
17. Sujets présentant une ostéonécrose non résolue de la mâchoire
18. Le sujet a des antécédents de réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), l'érythème polymorphe (EM), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ou la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

19. Antécédents d'autre cancer primitif. Les exceptions sont les suivantes :

    - Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire ou épidermoïde) traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus ou cancer de la vessie de stade I traité curativement, cancer de la thyroïde complètement réséqué sans métastase à distance dans lequel tous les traitements sont terminés (une cicatrisation appropriée est requis avant l'inscription à l'essai clinique)

20. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe
21. Selon le jugement de l'investigateur, tous les autres symptômes et maladies associées pour lesquels l'investigateur a déterminé que la participation à cette étude est contre-indiquée (par ex. Infection/inflammation ; dysfonctionnement hépatique sévère; pneumopathie interstitielle diffuse bilatérale ; maladie rénale non contrôlée; maladie cardiaque et pulmonaire instable; maladie hémorragique; obstruction intestinale; incapable d'avaler des pilules orales; problèmes sociaux et psychologiques, etc.)
22. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent interférer avec la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à fournir le consentement éclairé, à suivre le processus du protocole ou à terminer l'essai clinique