Alpelisib y capecitabina en pacientes con mCRC mutante en PIK3CA (ALCAP)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha firmado el Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de realizar cualquier procedimiento de detección.
2. Edad ≥ 19 años de hombres y mujeres

3. En cada fase del ensayo, se inscribirán los sujetos que cumplan los siguientes requisitos en cada fase.

   Fase Ib: Sujetos con un tumor sólido avanzado/recurrente confirmado histológicamente que han progresado con la terapia estándar o cuya enfermedad no tiene una terapia estándar establecida y no se limita a la mutación PIK3CA Fase II: Sujetos con cáncer colorrectal metastásico con mutación PIK3CA confirmado histológicamente que han progresado después del tratamiento con dos agentes quimioterapéuticos estándar previos con agentes dirigidos como cetuximab, bevacizumab, aflibercept (las muestras de tejido de pacientes con cáncer colorrectal deben contener solo alteraciones del gen PIK3CA. p.ej. variantes de un solo nucleótido, indeles pequeños, amplificaciones, variación estructural, etc. usando secuenciación de panel dirigida).

4. El paciente tiene una enfermedad evaluable según RECIST 1.1. (Las lesiones medibles no son obligatorias para la inclusión en el estudio).
5. Estado funcional ECOG 0-1

6. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Creatinina sérica ≤ LSN (límite superior de la normalidad) o aclaramiento de creatinina sérica > 50 ml/min
   • Bilirrubina total: ≤ 1,5 × ULN Los sujetos con obstrucción del conducto biliar serán elegibles si cumplen los criterios después de un drenaje biliar adecuado; Los pacientes con síndrome de Gilbert también deben incluirse después de confirmar que el nivel de bilirrubina total es ≤ 1,5 x ULN en una prueba de detección de seguimiento.
   • RIN ≤1,5
   • Potasio dentro de los límites normales o corregido con suplementos
   • Amilasa sérica en ayunas ≤ 2 × LSN
   • Lipasa sérica en ayunas ≤ LSN

   Fase Ib: alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN (independientemente de las metástasis hepáticas) Fase II: AST y ALT ≤ 3 x ULN si no hay metástasis hepáticas, o AST y ALT ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas hay metástasis.

7. Función cardíaca adecuada: QTc ≤480 mseg; si QTc supera los 480 ms, los sujetos pueden inscribirse si el valor medio de QTc es inferior a 480 ms, midiendo 3 veces consecutivas en total.
8. El sujeto es capaz de tragar y retener la medicación oral.
9. Prueba de β-HCG en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio (solo mujeres en edad fértil).
10. El requisito de anticoncepción debe ser observado por el sujeto.
11. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K o AKT. (Tenga en cuenta que se permite el tratamiento previo con inhibidores de mTOR).
2. El paciente ha recibido previamente capecitabina en un entorno metastásico.
3. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida o sospechosa a la capecitabina u otros productos que contienen fluorouracilo.
4. Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días. Si el sujeto recibió un fármaco en investigación de otro ensayo clínico, el sujeto puede inscribirse después de 2 semanas de la última administración y más de 5 veces la vida media del fármaco en investigación. Si se administró terapia con anticuerpos monoclonales, el sujeto puede inscribirse después de cuatro semanas después de la última vez.
5. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Para aquellos que reciben radiación o tratamiento quirúrgico, el sujeto puede inscribirse si se mantiene sin terapia con esteroides y evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante más de 4 semanas. Sin embargo, se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngeas.
6. El paciente actualmente tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial documentada
7. El paciente no se ha recuperado a ≤ grado 1 (excepto alopecia) de los efectos adversos relacionados con cualquier terapia anticancerígena previa
8. Radioterapia con un campo amplio (más del 30 % de la médula ósea) de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos adversos de dicho procedimiento.

10. El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

    • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (incluido infarto de miocardio o angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea y colocación de stent)
    • Insuficiencia cardíaca ≥ grado 2 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o que requiere tratamiento
    • Fracción de eyección (FE)
    • Hipertensión persistente no controlada definida por: sistólica >160 mmHg o diastólica >100 mmHg con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
    • Antecedentes actuales o pasados ​​de arritmia cardíaca clínicamente significativa, fibrilación auricular y/o anomalía de la conducción (p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo)
    • En la selección, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QT corregido (QTcF) >450 mseg para hombres y >460 mseg para mujeres (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de cribado (media de ECG por triplicado).
    • Cualquier factor de riesgo que prolongue el intervalo QTc o aumente la probabilidad de arritmia, incluidos los medicamentos (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes de Torsades de Pointes)
11. Si el sujeto fue diagnosticado con diabetes (independientemente del tratamiento o síntoma) o si el sujeto tiene intolerancia a la glucosa (con glucosa en sangre de 140-199 mg/dL después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 2 horas (75 g)), antecedentes previos de diabetes gestacional o diabetes inducida por esteroides.
12. Pacientes con función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. úlcera péptica no tratada, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección amplia del intestino delgado).
13. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior a la detección o antecedentes médicos de pancreatitis crónica
14. El paciente tiene una serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o hepatitis C activa. Los portadores de hepatitis B pueden inscribirse si se administra el uso profiláctico de un agente antiviral con interacción mínima con CYP3A4 para inhibir la activación del VHB (p. ej., entecavir, adefovir)
15. Medicación concomitante de inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (en este caso, si el fármaco se interrumpe durante más de 1 semana y se cambia a otro fármaco que no afecta a CYP3A4, el sujeto puede inscribirse). .)
16. Inhibidores de BCRP
17. Sujetos con osteonecrosis mandibular no resuelta
18. El sujeto tiene antecedentes de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme (EM), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

19. Antecedentes de otro cáncer primario. Las excepciones son las siguientes:

    - Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o de células escamosas), cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa o cáncer de vejiga en estadio I, cáncer de tiroides completamente resecado sin metástasis a distancia en el que se haya completado todo el tratamiento (Se requiere una cicatrización adecuada de la herida). requerido antes de la inscripción en el ensayo clínico)

20. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos
21. A juicio del investigador, todos los demás síntomas y enfermedades asociadas para los que el investigador determinó que la participación en este estudio está contraindicada (p. Infección/inflamación; disfunción hepática grave; enfermedad pulmonar intersticial difusa bilateral; enfermedad renal no controlada; enfermedad cardíaca y pulmonar inestable; enfermedad hemorrágica; obstrucción intestinal; incapaz de tragar pastillas orales; problemas sociales y psicológicos, etc.)
22. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan interferir con la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, brindar el consentimiento informado, seguir el proceso del protocolo o completar el ensayo clínico.