Alpelisib og Capecitabine hos patienter med PIK3CA mutant mCRC-patienter (ALCAP)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen har underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres
2. Alder ≥ 19 år for mand og kvinde

3. I hver fase af forsøget vil forsøgspersoner, der opfylder følgende krav i hver fase, blive tilmeldt.

   Fase Ib: Individer med en histologisk bekræftet, fremskreden/tilbagevendende solid tumor, som har udviklet sig med standardbehandling, eller hvis sygdom ikke har etableret standardbehandling og ikke begrænset til PIK3CA-mutation Fase II: Personer med histologisk bekræftet, PIK3CA-muteret, metastatisk kolorektal cancer der er udviklet efter behandling med to tidligere standard kemoterapeutiske midler med målrettede midler såsom cetuximab, bevacizumab, aflibercept (Vævsprøver fra kolorektal cancerpatienter skal kun indeholde PIK3CA-genændringer. for eksempel. enkeltnukleotidvarianter, små indeler, amplifikationer, strukturel variation osv. ved brug af målrettet panelsekventering.)

4. Patienten har evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. (Målbare læsioner er ikke obligatoriske for undersøgelsesinddragelse.)
5. ECOG ydeevne status 0-1

6. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplade ≥ 100 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (øvre grænse for normal) eller serumkreatininclearance > 50 ml/min.
   • Total bilirubin: ≤ 1,5 × ULN Personer med en galdegangobstruktion vil være berettiget, hvis de opfylder kriterierne efter passende galdedræning; Patienter med Gilbert syndrom bør også inkluderes efter bekræftelse af, at det totale bilirubinniveau er ≤ 1,5 x ULN i en opfølgende screeningstest.
   • INR ≤1,5
   • Kalium inden for normale grænser, eller korrigeret med kosttilskud
   • Fastende Serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Fastende Serumlipase ≤ ULN

   Fase Ib: Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (uanset levermetastaser) Fase II: AST og ALT ≤ 3 x ULN, hvis levermetastaser er fraværende, eller ASAT og ALT ≤ 5 x ULN metastaser er til stede.

7. Tilstrækkelig hjertefunktion: QTc ≤480 msek; hvis QTc overstiger 480 msek, kan forsøgspersoner tilmeldes, hvis den gennemsnitlige QTc-værdi er mindre end 480 msek ved at måle 3 gange i træk i alt.
8. Forsøgspersonen er i stand til at sluge og beholde oral medicin
9. Serum β-HCG test negativ inden for 14 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen (kun kvinder i den fødedygtige alder).
10. Krav til prævention skal observeres af forsøgspersonen.
11. Forventet levetid på mindst 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere modtaget behandling med en PI3K- eller AKT-hæmmer. (Bemærk forudgående behandling med mTOR-hæmmere er tilladt.)
2. Patienten har tidligere modtaget capecitabin i metastaserende omgivelser.
3. Patienten har en kendt eller mistænkelig overfølsomhed over for capecitabin eller andre produkter, der indeholder fluorouracil.
4. Enhver cytotoksisk kemoterapi fra et tidligere behandlingsregime inden for 14 dage. Hvis forsøgspersonen modtog et forsøgslægemiddel fra et andet klinisk forsøg, kan forsøgspersonen optages efter 2 ugers sidste administration og mere end 5 x halveringstid af forsøgslægemidlet. Hvis der blev givet monoklonalt antistofterapi, kan forsøgspersonen indskrives efter fire uger efter den sidste do.
5. Aktive centralnervesystem (CNS) læsioner (dvs. dem med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelæsioner). For dem, der modtager strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøgspersonen optages, hvis forsøgspersonen opretholdes uden steroidbehandling og tegn på CNS-sygdomsprogression i mere end 4 uger. Patienter med leptomeningeale metastaser er dog udelukket.
6. Patienten har i øjeblikket dokumenteret pneumonitis/interstitiel lungesygdom
7. Patienten er ikke kommet sig til ≤ grad 1 (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger af nogen tidligere kræftbehandling
8. Strålebehandling med et bredt felt (mere end 30 % af knoglemarven) af stråling inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
9. Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan procedure.

10. Patienten har en klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:

    • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina, koronararterie-bypass-operation, perkutan koronar intervention og stenting)
    • Hjertesvigt ≥ grad 2 af New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering eller som kræver behandling
    • Ejektionsfraktion (EF)
    • Vedvarende ukontrolleret hypertension som defineret ved: systolisk >160 mmHg eller diastolisk >100 mmHg med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening.
    • Nuværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet (f. medfødt langt QT-syndrom, komplet AV-blokering)
    • Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller korrigeret QT (QTcF) >450 msek for mænd og >460 msek for kvinder (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er).
    • Eventuelle risikofaktorer, der forlænger QTc eller øger sandsynligheden for arytmi, inklusive medicin (f. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
11. Hvis forsøgspersonen blev diagnosticeret med diabetes (uanset behandling eller symptom), eller hvis forsøgspersonen har nedsat glukosetolerance (med blodsukker på 140-199 mg/dL efter 2 timers oral glukosetolerancetest (75g)), tidligere historie med svangerskabsdiabetes eller steroid-induceret diabetes.
12. Patienter med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f. ubehandlet mavesår, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller bred tyndtarmsresektion).
13. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis
14. Patienten har en kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion. Hepatitis B-bærere kan tilmeldes, hvis profylaktisk brug af et antiviralt middel med minimal interaktion med CYP3A4 administreres for at hæmme HBV-aktivering (f.eks. entecavir, adefovir)
15. Samtidig medicinering af stærke eller moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (i dette tilfælde, hvis lægemidlet stoppes i mere end 1 uge og skiftes til et andet lægemiddel, der ikke påvirker CYP3A4, kan forsøgspersonen tilmeldes .)
16. Inhibitorer af BCRP
17. Personer med uafklaret osteonekrose i kæben
18. Personen har en historie med alvorlige kutane reaktioner som Stevens-Johnson-syndrom (SJS), Erythema Multiforme (EM), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS).

19. Anamnese med anden primær cancer. Undtagelser er som følger:

    - Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft (basalcelle- eller planocellulært karcinom), kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen eller stadium I blærekræft, fuldstændig resekeret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastase, hvor al behandling er afsluttet (passende sårheling er påkrævet før tilmelding til kliniske forsøg)

20. Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation
21. Som bedømt af investigator, alle andre symptomer og associeret sygdom, for hvilke investigator har fastslået, at deltagelse i denne undersøgelse er kontraindiceret (f.eks. Infektion/betændelse; alvorlig leverdysfunktion; bilateral diffus interstitiel lungesygdom; ukontrolleret nyresygdom; ustabil hjerte- og lungesygdom; hæmoragisk sygdom; intestinal obstruktion; ude af stand til at sluge orale piller; sociale og psykiske problemer osv.)
22. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give det informerede samtykke, følge protokolprocessen eller fuldføre det kliniske forsøg