Alpelisibi ja kapesitabiini potilailla, joilla on PIK3CA-mutantti mCRC-potilaita (ALCAP)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ennen kuin seulontatoimenpiteitä suoritetaan
2. Miesten ja naisten ikä ≥ 19 vuotta

3. Kokeen jokaiseen vaiheeseen otetaan koehenkilöt, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset kussakin vaiheessa.

   Vaihe Ib: Koehenkilöt, joilla on histologisesti vahvistettu, pitkälle edennyt/toistuva kiinteä kasvain, jotka ovat edenneet standardihoidolla tai joiden sairaudelle ei ole vakiintunutta standardihoitoa eikä rajoitu PIK3CA-mutaatioon. Vaihe II: Koehenkilöt, joilla on histologisesti vahvistettu, PIK3CA-mutatoitunut, metastaattinen paksusuolen syöpä jotka ovat edenneet kahdella aikaisemmalla tavanomaisella kemoterapeuttisella aineella ja kohdennetuilla aineilla, kuten setuksimabilla, bevasitsumabilla, afliberseptilla, hoidon jälkeen (kolorektaalisyöpäpotilaiden kudosnäytteiden tulee sisältää vain PIK3CA-geenimuutoksia. esimerkiksi. yhden nukleotidin variantit, pienet indelit, amplifikaatiot, rakenteelliset vaihtelut jne. kohdennetun paneelisekvensoinnin avulla.)

4. Potilaalla on arvioitava sairaus RECIST 1.1:n mukaan. (Mitattavissa olevat leesiot eivät ole pakollisia tutkimukseen sisällyttämiseksi.)
5. ECOG-suorituskykytila ​​0-1

6. Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   • Verihiutale ≥ 100 x 109/l
   • Seerumin kreatiniini ≤ ULN (normaalin yläraja) tai seerumin kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min
   • Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 × ULN Potilaat, joilla on sappitiehyiden tukos, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kriteerit asianmukaisen sappipoiston jälkeen; Myös Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat tulee ottaa mukaan seurantaseulontatestiin sen jälkeen, kun on vahvistettu, että kokonaisbilirubiinitaso on ≤ 1,5 x ULN.
   • INR ≤1,5
   • Kalium normaalirajoissa tai lisäravinteilla korjattuna
   • Seerumin paastoamylaasi ≤ 2 × ULN
   • Seerumin lipaasi paasto ≤ ULN

   Vaihe Ib: Alaniiniaminotransferaasi (AST) ja aspartaattiaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (riippumatta maksametastaaseista) Vaihe II: AST ja ALT ≤ 3 x ULN, jos maksametastaaseja ei ole, tai AST ja ALT ≤ 5 x ULN, jos maksassa metastaasit ovat läsnä.

7. Riittävä sydämen toiminta: QTc ≤480 msek; jos QTc ylittää 480 ms, tutkittavat voidaan ottaa mukaan, jos keskimääräinen QTc-arvo on alle 480 ms mittaamalla yhteensä 3 kertaa peräkkäin.
8. Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
9. Seerumin β-HCG-testi negatiivinen 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä antoa (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset).
10. Tutkittavan on noudatettava ehkäisyä koskevia vaatimuksia.
11. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa PI3K- tai AKT-estäjillä. (Huomaa, että aiempi mTOR-inhibiittorihoito on sallittu.)
2. Potilas on saanut aiemmin kapesitabiinia metastasoituneena.
3. Potilaalla on tunnettu tai epäilty yliherkkyys kapesitabiinille tai muille fluorourasiilia sisältäville tuotteille.
4. Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia aikaisemmasta hoito-ohjelmasta 14 päivän sisällä. Jos koehenkilö sai tutkimuslääkettä toisesta kliinisestä tutkimuksesta, koehenkilö voidaan ottaa mukaan 2 viikon kuluttua viimeisestä annosta ja yli 5 x tutkimuslääkkeen puoliintumisajan jälkeen. Jos monoklonaalista vasta-ainehoitoa annettiin, potilas voidaan ottaa mukaan neljän viikon kuluttua viimeisestä hoidosta.
5. Aktiiviset keskushermoston (CNS) leesiot (eli ne, joissa on radiologisesti epästabiileja tai oireellisia aivovaurioita). Sädehoitoa tai kirurgista hoitoa saaville potilaille voidaan ottaa potilas, jos potilas pysyy ilman steroidihoitoa ja jos keskushermoston sairauden etenemisestä on näyttöä yli 4 viikkoa. Potilaat, joilla on leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, on kuitenkin suljettu pois.
6. Potilaalla on tällä hetkellä dokumentoitu pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus
7. Potilas ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 (paitsi hiustenlähtö) minkään aiemman syöpähoidon haittavaikutuksista
8. Sädehoito laajalla säteilykentällä (yli 30 % luuytimestä) 4 viikon sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
9. Potilas, jolle on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai joka ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen haittavaikutuksista.

10. Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten:

    • Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, perkutaaninen sepelvaltimon interventio ja stentointi)
    • Sydämen vajaatoiminta ≥ asteen 2 New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan tai joka vaatii hoitoa
    • Ejektiofraktio (EF)
    • Pysyvä hallitsematon verenpaine, joka määritellään: systolinen > 160 mmHg tai diastolinen > 100 mmHg verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa.
    • Nykyinen tai aikaisempi kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, eteisvärinä ja/tai johtumishäiriö (esim. synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, täydellinen AV-katkos)
    • Seulonnassa kyvyttömyys määrittää QTcF-aikaa EKG:ssä (eli: lukukelvoton tai ei tulkittavissa) tai korjattu QT (QTcF) > 450 ms miehillä ja > 460 ms naisilla (käyttämällä Friderician korjausta). Kaikki määritetään seulonta-EKG:llä (kolmen EKG:n keskiarvo).
    • Kaikki riskitekijät, jotka pidentävät QTc-aikaa tai lisäävät rytmihäiriön todennäköisyyttä, mukaan lukien lääkitys (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, historiallinen Torsades de Pointes)
11. Jos tutkittavalla on diagnosoitu diabetes (hoidosta tai oireista riippumatta) tai jos potilaalla on heikentynyt glukoosinsieto (verensokeri 140-199 mg/dl 2 tunnin suun kautta otetun glukoosinsietotestin (75 g) jälkeen), aiempi raskausdiabetes. tai steroidien aiheuttama diabetes.
12. Potilaat, joilla on heikentynyt maha-suolikanavan (GI) toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan BYL719:n imeytymistä (esim. hoitamaton peptinen haavasairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja ohutsuolen resektio).
13. Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä seulonnasta tai aiempi krooninen haimatulehdus
14. Potilaalla tiedetään olevan positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), aktiivisen hepatiitti B:n ja/tai aktiivisen hepatiitti C -infektion suhteen. Hepatiitti B:n kantajia voidaan ottaa mukaan, jos HBV-aktivaation estämiseksi annetaan ennaltaehkäisevää antiviraalista ainetta, jolla on minimaalinen yhteisvaikutus CYP3A4:n kanssa (esim.
15. Samanaikainen voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien tai estäjien lääkitys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (tässä tapauksessa, jos lääke lopetetaan yli 1 viikon ajaksi ja vaihdetaan toiseen lääkkeeseen, joka ei vaikuta CYP3A4:ään, koehenkilö voidaan ottaa mukaan .)
16. BCRP:n estäjät
17. Koehenkilöt, joilla on ratkaisematon leuan osteonekroosi
18. Potilaalla on ollut vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS), Erythema Multiforme (EM), toksinen epidermaalinekrolyysi (TEN) tai lääkereaktio eosinofilian ja systeemisten oireiden kanssa (DRESS).

19. Muun primaarisen syövän historia. Poikkeukset ovat seuraavat:

    - Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä (tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä), parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä tai vaiheen I virtsarakon syöpä, kokonaan leikattu kilpirauhassyöpä ilman etäpesäkkeitä ja jossa kaikki hoito on suoritettu (asianmukainen haavan paraneminen on vaaditaan ennen kliiniseen tutkimukseen ilmoittautumista)

20. Historiallinen allogeeninen luuydinsiirto tai elinsiirto
21. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki muut oireet ja niihin liittyvät sairaudet, joiden osalta tutkija totesi, että osallistuminen tähän tutkimukseen on vasta-aiheista (esim. Infektio/tulehdus; vakava maksan toimintahäiriö; kahdenvälinen diffuusi interstitiaalinen keuhkosairaus; hallitsematon munuaissairaus; epävakaa sydän- ja keuhkosairaus; verenvuototauti; suolitukos; ei pysty nielemään oraalisia pillereitä; sosiaaliset ja psyykkiset ongelmat jne.)
22. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat häiritä potilaan kykyä ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuva suostumus, seurata protokollaprosessia tai suorittaa kliinisen tutkimuksen