Alpelisib a kapecitabin u pacientů s mCRC s mutantem PIK3CA (ALCAP)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů
2. Věk ≥ 19 let u mužů a žen

3. V každé fázi studie budou zařazeni subjekty, které v každé fázi splňují následující požadavky.

   Fáze Ib: Subjekty s histologicky potvrzeným, pokročilým/recidivujícím solidním nádorem, kteří progredovali standardní léčbou nebo jejichž onemocnění nemá zavedenou standardní terapii a není omezeno na mutaci PIK3CA Fáze II: Subjekty s histologicky potvrzeným, PIK3CA mutovaným, metastatickým kolorektálním karcinomem které progredovaly po léčbě dvěma předchozími standardními chemoterapeutiky s cílenými látkami, jako je cetuximab, bevacizumab, aflibercept (Vzorky tkání pacientů s kolorektálním karcinomem musí obsahovat pouze změny genu PIK3CA. např. jednonukleotidové varianty, malé indely, amplifikace, strukturální variace atd. pomocí cíleného panelového sekvenování.)

4. Pacient má hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1. (Měřitelné léze nejsou pro zařazení do studie povinné.)
5. Stav výkonu ECOG 0-1

6. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   • Sérový kreatinin ≤ ULN (horní hranice normy) nebo clearance kreatininu v séru > 50 ml/min
   • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN Subjekty s obstrukcí žlučovodu budou způsobilé, pokud splní kritéria po vhodné drenáži žluči; Pacienti s Gilbertovým syndromem by měli být zahrnuti také po potvrzení, že celková hladina bilirubinu je ≤ 1,5 x ULN v kontrolním screeningovém testu.
   • INR ≤1,5
   • Draslík v normálních mezích nebo upraven suplementy
   • Sérová amyláza nalačno ≤ 2 × ULN
   • Sérová lipáza nalačno ≤ ULN

   Fáze Ib: Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (bez ohledu na jaterní metastázy) Fáze II: AST a ALT ≤ 3 x ULN, pokud jaterní metastázy chybí, nebo AST a ALT ≤ 5 x ULN, pokud játra jsou přítomny metastázy.

7. Adekvátní srdeční funkce: QTc ≤480 msec; pokud QTc překročí 480 ms, mohou být subjekty zapsány, pokud je průměrná hodnota QTc nižší než 480 ms, měřením celkem 3krát za sebou.
8. Subjekt je schopen spolknout a udržet orální lék
9. Test β-HCG v séru negativní do 14 dnů před prvním podáním zkoumané léčby (pouze ženy ve fertilním věku).
10. Subjekt musí dodržovat požadavek na antikoncepci.
11. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

1. Pacient byl dříve léčen inhibitorem PI3K nebo AKT. (Upozorňujeme, že předchozí léčba inhibitorem mTOR je povolena.)
2. Pacient již dříve užíval kapecitabin v metastatickém onemocnění.
3. Pacient má známou nebo podezřelou přecitlivělost na kapecitabin nebo jiné přípravky obsahující fluorouracil.
4. Jakákoli cytotoxická chemoterapie z předchozího léčebného režimu během 14 dnů. Pokud subjekt obdržel hodnocený lék z jiného klinického hodnocení, subjekt může být zařazen po 2 týdnech od posledního podání a více než 5x poločasu zkoušeného léku. Pokud byla podána terapie monoklonálními protilátkami, subjekt může být zařazen po čtyřech týdnech od poslední dávky.
5. Aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s radiologicky nestabilními nebo symptomatickými lézemi mozku). U těch, kteří dostávají radiační nebo chirurgickou léčbu, může být subjekt zařazen, pokud je pacient udržován bez steroidní terapie a známky progrese onemocnění CNS po dobu delší než 4 týdny. Vyloučeni jsou však pacienti s leptomeningeálními metastázami.
6. Pacient má aktuálně zdokumentovanou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
7. Pacient se nezotavil na ≤ stupeň 1 (kromě alopecie) ze souvisejících nežádoucích účinků jakékoli předchozí protinádorové léčby
8. Radioterapie se širokým polem (více než 30 % kostní dřeně) záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studované léčby.
9. Pacient, který podstoupil větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z nežádoucích účinků takového postupu.

10. Pacient má klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršenou srdeční funkci, jako jsou:

    • Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, operace bypassu koronární tepny, perkutánní koronární intervence a stentování)
    • Srdeční selhání ≥ 2. stupně podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) nebo které vyžaduje léčbu
    • Ejekční frakce (EF)
    • Přetrvávající nekontrolovaná hypertenze definovaná jako: systolická >160 mmHg nebo diastolická >100 mmHg s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem.
    • Současná nebo minulá anamnéza klinicky významné srdeční arytmie, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení (např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, kompletní AV blokáda)
    • Při screeningu neschopnost určit QTcF interval na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo opravený QT (QTcF) >450 ms pro muže a >460 ms pro ženy (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak bylo stanoveno screeningem EKG (průměr trojitých EKG).
    • Jakékoli rizikové faktory, které prodlužují QTc nebo zvyšují pravděpodobnost arytmie, včetně léků (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes v anamnéze)
11. Pokud byl u subjektu diagnostikován diabetes (bez ohledu na léčbu nebo symptom) nebo pokud má subjekt zhoršenou glukózovou toleranci (s glukózou v krvi 140-199 mg/dl po 2hodinovém orálním glukózovém tolerančním testu (75 g)), předchozí anamnéza gestačního diabetu nebo steroidy indukovaný diabetes.
12. Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. neléčená vředová choroba, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce širokého tenkého střeva).
13. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od screeningu nebo v anamnéze chronické pankreatitidy
14. Pacient má známou pozitivní sérologii na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C. Nositelé hepatitidy B mohou být zařazeni, pokud je profylakticky podáváno antivirotikum s minimální interakcí s CYP3A4 k inhibici aktivace HBV (např. entekavir, adefovir)
15. Souběžná medikace silných nebo středně silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 před první dávkou studované léčby (v tomto případě, pokud je lék vysazen na více než 1 týden a přeměněn na jiný lék, který neovlivňuje CYP3A4, pak může být subjekt zařazen .)
16. Inhibitory BCRP
17. Subjekty s nevyřešenou osteonekrózou čelisti
18. Subjekt má v anamnéze závažné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), multiformní erytém (EM), toxická epidermální nekrolýza (TEN) nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

19. Anamnéza jiné primární rakoviny. Výjimky jsou následující:

    - Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže (bazaliom nebo spinocelulární karcinom), kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku nebo rakovina močového měchýře ve stadiu I, kompletně resekovaná rakovina štítné žlázy bez vzdálených metastáz, u které byla dokončena veškerá léčba (vhodné hojení ran je nutné před zařazením do klinické studie)

20. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů v anamnéze
21. Jak posoudil výzkumník, všechny ostatní symptomy a související onemocnění, u kterých výzkumník určil, že účast v této studii je kontraindikována (např. Infekce/zánět; těžká dysfunkce jater; bilaterální difuzní intersticiální plicní onemocnění; nekontrolované onemocnění ledvin; nestabilní onemocnění srdce a plic; hemoragické onemocnění; střevní obstrukce; neschopnost polykat perorální pilulky; sociální a psychické problémy atd.)
22. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou narušovat schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, dodržet protokol nebo dokončit klinickou studii