Alpelisib en Capecitabine bij patiënten met PIK3CA Mutant mCRC-patiënten (ALCAP)

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon heeft het Informed Consent Form (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd
2. Leeftijd ≥ 19 jaar van man en vrouw

3. In elke fase van het onderzoek worden proefpersonen ingeschreven die in elke fase aan de volgende vereisten voldoen.

   Fase Ib: Proefpersonen met een histologisch bevestigde, gevorderde/recidiverende solide tumor die progressie hebben gemaakt met standaardtherapie of bij wie de ziekte geen standaardtherapie heeft en niet beperkt is tot PIK3CA-mutatie Fase II: Proefpersonen met histologisch bevestigde, PIK3CA-gemuteerde, gemetastaseerde colorectale kanker die zijn gevorderd na behandeling met twee eerdere standaard chemotherapeutische middelen met gerichte middelen zoals cetuximab, bevacizumab, aflibercept (weefselmonsters van patiënten met colorectale kanker moeten alleen PIK3CA-genveranderingen bevatten. bijv. enkele nucleotide varianten, kleine indels, amplificaties, structurele variatie etc. met behulp van gerichte panel sequencing.)

4. Patiënt heeft evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1. (Meetbare laesies zijn niet verplicht voor opname in het onderzoek.)
5. ECOG-prestatiestatus 0-1

6. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Serumcreatinine ≤ ULN (bovengrens van normaal) of serumcreatinineklaring > 50 ml/min
   • Totaal bilirubine: ≤ 1,5 × ULN Proefpersonen met een galwegobstructie komen in aanmerking als ze na geschikte galdrainage aan de criteria voldoen; Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten ook worden opgenomen na bevestiging dat het totale bilirubinegehalte ≤ 1,5 x ULN is in een vervolgonderzoek.
   • INR ≤1,5
   • Kalium binnen normale grenzen, of gecorrigeerd met supplementen
   • Nuchter serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Nuchter serumlipase ≤ ULN

   Fase Ib: Alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN (ongeacht levermetastasen) Fase II: ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN als levermetastasen afwezig zijn, of ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN als lever metastasen zijn aanwezig.

7. Adequate hartfunctie: QTc ≤480 msec; als de QTc langer is dan 480 msec, kunnen proefpersonen worden ingeschreven als de gemiddelde QTc-waarde minder is dan 480 msec door in totaal 3 keer achter elkaar te meten.
8. De proefpersoon kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
9. Serum β-HCG-test negatief binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
10. Eis voor anticonceptie moet worden nageleefd door het onderwerp.
11. Levensverwachting van minimaal 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is eerder behandeld met een PI3K- of AKT-remmer. (Let op: eerdere behandeling met mTOR-remmers is toegestaan.)
2. Patiënt heeft eerder capecitabine gekregen in een gemetastaseerde setting.
3. Patiënt heeft een bekende of verdachte overgevoeligheid voor capecitabine of andere producten die fluorouracil bevatten.
4. Elke cytotoxische chemotherapie van een eerdere behandeling binnen 14 dagen. Als de proefpersoon een onderzoeksgeneesmiddel uit een ander klinisch onderzoek heeft gekregen, kan de proefpersoon worden ingeschreven na 2 weken na de laatste toediening en meer dan 5 x de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel. Als therapie met monoklonale antilichamen is gegeven, kan de proefpersoon na vier weken na de laatste dosis worden ingeschreven.
5. Actieve laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. die met radiologisch onstabiele of symptomatische hersenlaesies). Voor degenen die bestraling of chirurgische behandeling ondergaan, kan de proefpersoon worden ingeschreven als de proefpersoon gedurende meer dan 4 weken zonder corticosteroïdtherapie en bewijs van progressie van de CZS-ziekte wordt gehouden. Patiënten met leptomeningeale metastasen zijn echter uitgesloten.
6. Patiënt heeft momenteel gedocumenteerde pneumonitis/interstitiële longziekte
7. Patiënt is niet hersteld tot ≤ graad 1 (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere behandeling tegen kanker
8. Radiotherapie met een breed bestralingsveld (meer dan 30% van het beenmerg) binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling.
9. Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.

10. Patiënt heeft een klinisch significante hartaandoening of verminderde hartfunctie, zoals:

    • Acuut coronair syndroom binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief myocardinfarct of onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, percutane coronaire interventie en stenting)
    • Hartfalen ≥ graad 2 volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) of waarvoor behandeling nodig is
    • Ejectiefractie (EF)
    • Aanhoudende ongecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd door: systolisch >160 mmHg of diastolisch >100 mmHg met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan.
    • Huidige of vroegere voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsstoornissen (bijv. congenitaal lang QT-syndroom, compleet AV-blok)
    • Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of gecorrigeerde QT (QTcF) >450 msec voor mannen en >460 msec voor vrouwen (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud).
    • Alle risicofactoren die QTc verlengen of de kans op aritmie vergroten, inclusief medicatie (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, voorgeschiedenis van torsades de pointes)
11. Als bij de proefpersoon diabetes werd vastgesteld (ongeacht de behandeling of het symptoom) of als de proefpersoon een verminderde glucosetolerantie heeft (met een bloedglucose van 140-199 mg/dl na een orale glucosetolerantietest van 2 uur (75 g)), een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes of steroïde-geïnduceerde diabetes.
12. Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. onbehandelde maagzweren, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of brede dunnedarmresectie).
13. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden
14. Patiënt heeft een bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie. Hepatitis B-dragers kunnen worden ingeschreven als profylactisch gebruik van een antiviraal middel met minimale interactie met CYP3A4 wordt toegediend om HBV-activering te remmen (bijv. entecavir, adefovir).
15. Gelijktijdige medicatie van sterke of matige inductoren of remmers van CYP3A4 vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (In dit geval, als het medicijn langer dan 1 week wordt gestopt en wordt overgeschakeld op een ander medicijn dat geen invloed heeft op CYP3A4, kan de proefpersoon worden ingeschreven .)
16. Remmers van BCRP
17. Proefpersonen met onopgeloste osteonecrose van de kaak
18. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige huidreacties zoals het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme (EM), toxische epidermale necrolyse (TEN) of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

19. Geschiedenis van andere primaire kanker. Uitzonderingen zijn als volgt:

    - Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom), curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals of blaaskanker stadium I, volledig gereseceerde schildklierkanker zonder metastase op afstand waarbij alle behandelingen zijn voltooid (passende wondgenezing is vereist voorafgaand aan inschrijving voor de klinische proef)

20. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie
21. Naar het oordeel van de onderzoeker zijn alle andere symptomen en bijbehorende ziekten waarvoor de onderzoeker heeft vastgesteld dat deelname aan dit onderzoek gecontra-indiceerd is (bijv. Infectie/ontsteking; ernstige leverdisfunctie; bilaterale diffuse interstitiële longziekte; ongecontroleerde nierziekte; onstabiele hart- en longziekte; hemorragische ziekte; darmobstructie; niet in staat om orale pillen door te slikken; sociale en psychologische problemen, enz.)
22. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon kunnen verstoren om de informatie over de proefpersoon te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het protocolproces te volgen of de klinische proef te voltooien