Alpelisibe e Capecitabina em Pacientes com Mutante PIK3CA em Pacientes com CRCm (ALCAP)

Critério de inclusão:

1. O sujeito assinou o Formulário de Consentimento Informado (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado
2. Idade ≥ 19 anos do sexo masculino e feminino

3. Em cada fase do estudo, os indivíduos que atenderem aos seguintes requisitos em cada fase serão inscritos.

   Fase Ib: Indivíduos com tumor sólido avançado/recorrente confirmado histologicamente que progrediram com terapia padrão ou cuja doença não estabeleceu terapia padrão e não limitada à mutação PIK3CA Fase II: Indivíduos com câncer colorretal metastático com mutação PIK3CA confirmado histologicamente que progrediram após o tratamento com dois agentes quimioterápicos padrão anteriores com agentes direcionados, como cetuximabe, bevacizumabe, aflibercept (amostras de tecido de pacientes com câncer colorretal devem conter apenas alterações no gene PIK3CA. por exemplo. variantes de nucleotídeo único, pequenos indels, amplificações, variação estrutural etc. usando sequenciamento de painel direcionado.)

4. O paciente tem doença avaliável de acordo com RECIST 1.1. (As lesões mensuráveis ​​não são obrigatórias para inclusão no estudo.)
5. Status de desempenho ECOG 0-1

6. O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Creatinina sérica ≤ LSN (limite superior do normal) ou depuração de creatinina sérica > 50 mL/min
   • Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN Indivíduos com obstrução do ducto biliar serão elegíveis se atenderem aos critérios após drenagem biliar apropriada; Pacientes com síndrome de Gilbert também devem ser incluídos após a confirmação de que o nível de bilirrubina total é ≤ 1,5 x LSN em um teste de triagem de acompanhamento.
   • RNI ≤1,5
   • Potássio dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos
   • Amilase sérica em jejum ≤ 2 × LSN
   • Lipase sérica em jejum ≤ LSN

   Fase Ib: Alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN (independentemente de metástases hepáticas) Fase II: AST e ALT ≤ 3 x LSN se metástases hepáticas estiverem ausentes, ou AST e ALT ≤ 5 x LSN se hepáticas metástases estão presentes.

7. Função cardíaca adequada: QTc ≤480 ms; se o QTc exceder 480 ms, os indivíduos podem ser inscritos se o valor médio do QTc for inferior a 480 ms medindo 3 vezes consecutivas no total.
8. O sujeito é capaz de engolir e reter a medicação oral
9. Teste de β-HCG sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo (somente mulheres com potencial para engravidar).
10. A exigência de contracepção deve ser observada pelo sujeito.
11. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

Critério de exclusão:

1. O paciente recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K ou AKT. (Observe que o tratamento anterior com inibidor de mTOR é permitido.)
2. O paciente recebeu capecitabina anteriormente em cenário metastático.
3. O paciente tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita à capecitabina ou a outros produtos contendo fluorouracil.
4. Qualquer quimioterapia citotóxica de um regime de tratamento anterior em 14 dias. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental de outro ensaio clínico, o sujeito pode ser inscrito após 2 semanas da última administração e mais de 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental. Se a terapia com anticorpo monoclonal foi administrada, o sujeito pode ser inscrito após quatro semanas após a última vez.
5. Lesões ativas do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, aquelas com lesões cerebrais radiologicamente instáveis ​​ou sintomáticas). Para aqueles que recebem radiação ou tratamento cirúrgico, o sujeito pode ser inscrito se o sujeito for mantido sem terapia com esteroides e a evidência de progressão da doença do SNC por mais de 4 semanas. No entanto, pacientes com metástases leptomeníngeas são excluídos.
6. Atualmente, o paciente tem pneumonite/doença pulmonar intersticial documentada
7. O paciente não se recuperou para ≤ grau 1 (exceto alopecia) de efeitos adversos relacionados a qualquer terapia anticancerígena anterior
8. Radioterapia com um campo amplo de radiação (mais de 30% da medula óssea) dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
9. Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos adversos de tal procedimento.

10. O paciente tem uma doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

    • Síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea e colocação de stent)
    • Insuficiência cardíaca ≥ grau 2 pela classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ou que requer tratamento
    • Fração de ejeção (FE)
    • Hipertensão persistente não controlada definida por: sistólica >160 mmHg ou diastólica >100 mmHg com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem.
    • Histórico atual ou passado de arritmia cardíaca clinicamente significativa, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução (p. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV completo)
    • Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QT corrigido (QTcF) >450 ms para homens e >460 ms para mulheres (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados).
    • Quaisquer fatores de risco que prolonguem o intervalo QTc ou aumentem a probabilidade de arritmia, incluindo medicamentos (p. insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história de Torsades de Pointes)
11. Se o sujeito foi diagnosticado com diabetes (independentemente do tratamento ou sintoma) ou se o sujeito tem tolerância à glicose prejudicada (com glicose no sangue de 140-199 mg/dL após 2 horas de teste oral de tolerância à glicose (75g)), história prévia de diabetes gestacional , ou diabetes induzida por esteroides.
12. Pacientes com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, úlcera péptica não tratada, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção ampla do intestino delgado).
13. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica
14. O paciente tem uma sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa e/ou infecção ativa por hepatite C. Portadores de hepatite B podem ser inscritos se o uso profilático de um agente antiviral com interação mínima com CYP3A4 for administrado para inibir a ativação do HBV (por exemplo, entecavir, adefovir)
15. Medicação concomitante de indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 antes da primeira dose do tratamento do estudo (neste caso, se o medicamento for interrompido por mais de 1 semana e alterado para outro medicamento que não afete o CYP3A4, o sujeito pode ser inscrito .)
16. Inibidores de BCRP
17. Indivíduos com osteonecrose não resolvida da mandíbula
18. O sujeito tem um histórico de reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Eritema Multiforme (EM), Necrólise Epidérmica Tóxica (TEN) ou Reação a Medicamentos com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS).

19. História de outro câncer primário. As exceções são as seguintes:

    - Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou espinocelular), câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou câncer de bexiga em estágio I, câncer de tireoide completamente ressecado sem metástase à distância em que todo o tratamento foi concluído (cicatrização adequada da ferida é exigido antes da inscrição no ensaio clínico)

20. História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão
21. Conforme julgado pelo investigador, todos os outros sintomas e doenças associadas para os quais o investigador determinou que a participação neste estudo é contraindicada (por exemplo, Infecção/inflamação; disfunção hepática grave; doença pulmonar intersticial difusa bilateral; doença renal descontrolada; doença cardíaca e pulmonar instável; doença hemorrágica; obstrução intestinal; incapaz de engolir comprimidos orais; problemas sociais e psicológicos, etc.)
22. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam interferir na capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, fornecer o consentimento informado, seguir o processo de protocolo ou concluir o ensaio clínico