Алпелисиб и капецитабин у пациентов с мКРР с мутацией PIK3CA (ALCAP)

Критерии включения:

1. Субъект подписал форму информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга.
2. Возраст ≥ 19 лет мужчин и женщин

3. На каждом этапе испытания будут зачислены субъекты, отвечающие следующим требованиям на каждом этапе.

   Фаза Ib: Субъекты с гистологически подтвержденной распространенной/рецидивирующей солидной опухолью, которые прогрессировали на стандартной терапии или чье заболевание не поддается стандартной терапии и не ограничивается мутацией PIK3CA Фаза II: Субъекты с гистологически подтвержденным метастатическим колоректальным раком с мутацией PIK3CA которые прогрессировали после лечения двумя предшествующими стандартными химиотерапевтическими агентами с таргетными агентами, такими как цетуксимаб, бевацизумаб, афлиберцепт (образцы тканей пациентов с колоректальным раком должны содержать только изменения гена PIK3CA. например варианты отдельных нуклеотидов, небольшие вставки, амплификации, структурные вариации и т. д. с использованием секвенирования целевой панели.)

4. Пациент имеет поддающееся оценке заболевание в соответствии с RECIST 1.1. (Измеряемые поражения не являются обязательными для включения в исследование.)
5. Статус производительности ECOG 0-1

6. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   • Креатинин сыворотки ≤ ВГН (верхняя граница нормы) или клиренс креатинина сыворотки > 50 мл/мин.
   • Общий билирубин: ≤ 1,5 × ВГН Субъекты с обструкцией желчных протоков будут иметь право на участие, если они соответствуют критериям после соответствующего дренирования желчи; Пациенты с синдромом Жильбера также должны быть включены после подтверждения того, что уровень общего билирубина составляет ≤ 1,5 x ULN в последующем скрининговом тесте.
   • МНО ≤1,5
   • Калий в пределах нормы или корректируется добавками
   • Амилаза сыворотки натощак ≤ 2 × ВГН
   • Липаза сыворотки натощак ≤ ВГН

   Фаза Ib: Аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 х ВГН (независимо от метастазов в печени) Фаза II: АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН, если метастазы в печени отсутствуют, или АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН, если в печени метастазы есть.

7. Адекватная сердечная функция: QTc ≤480 мс; если QTc превышает 480 мс, субъекты могут быть зачислены, если среднее значение QTc меньше 480 мс, путем измерения в общей сложности 3 раза подряд.
8. Субъект может глотать и удерживать пероральные лекарства
9. Отрицательный результат теста на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата (только для женщин детородного возраста).
10. Субъект должен соблюдать требования контрацепции.
11. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

Критерий исключения:

1. Пациент ранее получал лечение ингибитором PI3K или AKT. (Обратите внимание, что допускается предварительное лечение ингибитором mTOR.)
2. Пациент ранее получал капецитабин по поводу метастазов.
3. У пациента имеется известная или подозрительная повышенная чувствительность к капецитабину или другим продуктам, содержащим фторурацил.
4. Любая цитотоксическая химиотерапия из предыдущей схемы лечения в течение 14 дней. Если субъект получил исследуемый препарат из другого клинического испытания, субъект может быть включен в исследование после 2 недель после последнего введения и периода полувыведения исследуемого препарата более чем в 5 раз. Если проводилась терапия моноклональными антителами, субъект может быть включен в исследование через четыре недели после последнего.
5. Активные поражения центральной нервной системы (ЦНС) (то есть с рентгенологически нестабильными или симптоматическими поражениями головного мозга). Для тех, кто получает лучевое или хирургическое лечение, субъект может быть зачислен, если субъект поддерживается без стероидной терапии и имеет признаки прогрессирования заболевания ЦНС в течение более 4 недель. Однако исключены пациенты с лептоменингеальными метастазами.
6. У пациента в настоящее время задокументирован пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
7. Пациент не восстановился до степени ≤ 1 (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
8. Лучевая терапия с широким полем (более 30% костного мозга) облучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
9. Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.

10. У пациента имеется клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, например:

    • Острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство и стентирование)
    • Сердечная недостаточность ≥ 2 степени по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или требующая лечения
    • Фракция выброса (EF)
    • Стойкая неконтролируемая гипертензия, определяемая как: систолическое > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст. с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
    • Наличие в анамнезе или в анамнезе клинически значимой сердечной аритмии, мерцательной аритмии и/или нарушения проводимости (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, полная атриовентрикулярная блокада)
    • При скрининге невозможность определить интервал QTcF на ЭКГ (т. е. нечитаемый или не поддающийся интерпретации) или скорректированный интервал QT (QTcF) >450 мс для мужчин и >460 мс для женщин (используя поправку Фридериции). Все по результатам скрининговой ЭКГ (среднее значение трех повторных ЭКГ).
    • Любые факторы риска, удлиняющие интервал QTc или повышающие вероятность аритмии, включая медикаментозное лечение (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия в анамнезе)
11. Если у субъекта был диагностирован диабет (независимо от лечения или симптомов) или если у субъекта нарушена толерантность к глюкозе (с уровнем глюкозы в крови 140-199 мг/дл после 2-часового перорального теста на толерантность к глюкозе (75 г)), предшествующая история гестационного диабета или диабет, вызванный стероидами.
12. Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, нелеченая язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или широкая резекция тонкой кишки).
13. История острого панкреатита в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит в анамнезе
14. Пациент имеет известный положительный серологический анализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В и/или активный гепатит С. Носители гепатита В могут быть зачислены, если профилактическое использование противовирусного препарата с минимальным взаимодействием с CYP3A4 вводится для подавления активации HBV (например, энтекавир, адефовир).
15. Сопутствующее лечение сильными или умеренными индукторами или ингибиторами CYP3A4 перед первой дозой исследуемого лечения (в этом случае, если прием препарата прекращают более чем на 1 неделю и заменяют другим препаратом, не влияющим на CYP3A4, субъект может быть включен в исследование). .)
16. Ингибиторы BCRP
17. Субъекты с нерешенным остеонекрозом челюсти
18. Субъект имеет в анамнезе тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), многоформная эритема (МЭ), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (ДРЕС).

19. История другого первичного рака. Исключения следующие:

    - Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи (базальноклеточный или плоскоклеточный рак), радикально пролеченный рак шейки матки in situ или рак мочевого пузыря I стадии, полностью удаленный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов, при котором все лечение было завершено (надлежащее заживление раны требуется до регистрации в клиническом испытании)

20. История аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов
21. По мнению исследователя, все другие симптомы и сопутствующие заболевания, в отношении которых исследователь определил, что участие в этом исследовании противопоказано (например, Инфекция/воспаление; тяжелая дисфункция печени; двустороннее диффузное интерстициальное заболевание легких; неконтролируемое заболевание почек; нестабильная болезнь сердца и легких; геморрагическая болезнь; кишечная непроходимость; не может глотать пероральные таблетки; социальные и психологические проблемы и др.)
22. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут помешать субъекту понять информацию о субъекте, дать информированное согласие, следовать процессу протокола или завершить клиническое исследование.