Alpelisib e capecitabina in pazienti con pazienti con mCRC mutante PIK3CA (ALCAP)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening
2. Età ≥ 19 anni di maschi e femmine

3. Ad ogni fase della sperimentazione verranno arruolati soggetti che soddisfano i seguenti requisiti in ciascuna fase.

   Fase Ib: Soggetti con tumore solido avanzato/ricorrente confermato istologicamente che sono progrediti con terapia standard o la cui malattia non ha una terapia standard stabilita e non limitata alla mutazione PIK3CA Fase II: Soggetti con carcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente, mutato PIK3CA che sono progrediti dopo il trattamento con due precedenti agenti chemioterapici standard con agenti mirati come cetuximab, bevacizumab, aflibercept (i campioni di tessuto dei pazienti affetti da cancro del colon-retto devono contenere solo alterazioni del gene PIK3CA. per esempio. varianti a singolo nucleotide, piccole indel, amplificazioni, variazioni strutturali ecc. utilizzando il sequenziamento mirato del pannello.)

4. Il paziente ha una malattia valutabile secondo RECIST 1.1. (Le lesioni misurabili non sono obbligatorie per l'inclusione nello studio.)
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1

6. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L
   • Creatinina sierica ≤ ULN (limite superiore della norma) o clearance della creatinina sierica > 50 ml/min
   • Bilirubina totale: ≤ 1,5 × ULN I soggetti con ostruzione del dotto biliare saranno idonei se soddisfano i criteri dopo un appropriato drenaggio della bile; I pazienti con sindrome di Gilbert devono essere inclusi anche dopo aver confermato che il livello di bilirubina totale è ≤ 1,5 x ULN in un test di screening di follow-up.
   • EUR ≤1,5
   • Potassio entro limiti normali, o corretto con integratori
   • Amilasi sierica a digiuno ≤ 2 × ULN
   • Lipasi sierica a digiuno ≤ ULN

   Fase Ib: alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN (indipendentemente dalle metastasi epatiche) Fase II: AST e ALT ≤ 3 x ULN se le metastasi epatiche sono assenti, o AST e ALT ≤ 5 x ULN se fegato sono presenti metastasi.

7. Funzione cardiaca adeguata: QTc ≤480 msec; se il QTc supera i 480 msec, i soggetti possono essere arruolati se il valore medio del QTc è inferiore a 480 msec misurando 3 volte consecutive in totale.
8. Il soggetto è in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale
9. Test sierico β-HCG negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio (solo donne in età fertile).
10. Il requisito per la contraccezione deve essere osservato dal soggetto.
11. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PI3K o AKT. (Nota: è consentito un precedente trattamento con inibitori di mTOR.)
2. Il paziente ha ricevuto in precedenza capecitabina in ambito metastatico.
3. Il paziente ha un'ipersensibilità nota o sospetta alla capecitabina o ad altri prodotti contenenti fluorouracile.
4. Qualsiasi chemioterapia citotossica da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale da un altro studio clinico, il soggetto può essere arruolato dopo 2 settimane dall'ultima somministrazione e oltre 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale. Se è stata somministrata la terapia con anticorpi monoclonali, il soggetto può essere arruolato dopo quattro settimane dall'ultima.
5. Lesioni attive del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni cerebrali radiologicamente instabili o sintomatiche). Per coloro che ricevono radiazioni o trattamento chirurgico, il soggetto può essere arruolato se il soggetto viene mantenuto senza terapia steroidea e l'evidenza della progressione della malattia del sistema nervoso centrale per più di 4 settimane. Tuttavia, i pazienti con metastasi leptomeningee sono esclusi.
6. Il paziente ha attualmente documentato polmonite/malattia polmonare interstiziale
7. Il paziente non è guarito al grado ≤ 1 (tranne l'alopecia) dagli effetti avversi correlati di qualsiasi precedente terapia antitumorale
8. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni (oltre il 30% del midollo osseo) di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
9. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti avversi di tale procedura.

10. Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa o una funzione cardiaca compromessa, come:

    • Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio (inclusi infarto miocardico o angina instabile, intervento chirurgico di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo e impianto di stent)
    • Insufficienza cardiaca ≥ grado 2 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) o che richiede un trattamento
    • Frazione di eiezione (EF)
    • Ipertensione persistente non controllata come definita da: sistolica >160 mmHg o diastolica >100 mmHg con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening.
    • Anamnesi attuale o passata di aritmia cardiaca clinicamente significativa, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione (ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco AV completo)
    • Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QT corretto (QTcF) >450 msec per i maschi e >460 msec per le femmine (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati).
    • Eventuali fattori di rischio che prolungano l'intervallo QTc o aumentano la probabilità di aritmia, compresi i farmaci (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di torsione di punta)
11. Se al soggetto è stato diagnosticato il diabete (indipendentemente dal trattamento o dai sintomi) o se il soggetto ha una ridotta tolleranza al glucosio (con glicemia di 140-199 mg/dL dopo 2 ore di test orale di tolleranza al glucosio (75 g)), precedente storia di diabete gestazionale , o diabete indotto da steroidi.
12. Pazienti con funzionalità gastrointestinale compromessa (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL orale719 (ad es. ulcera peptica non trattata, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o ampia resezione dell'intestino tenue).
13. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o storia medica pregressa di pancreatite cronica
14. - Il paziente ha una sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B attiva e/o l'infezione da epatite C attiva. I portatori di epatite B possono essere arruolati se viene somministrato l'uso profilattico di un agente antivirale con interazione minima con CYP3A4 per inibire l'attivazione dell'HBV (ad esempio, entecavir, adefovir)
15. Terapia concomitante di induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 prima della prima dose del trattamento in studio (In questo caso, se il farmaco viene interrotto per più di 1 settimana e cambiato con un altro farmaco che non influisce sul CYP3A4, il soggetto può essere arruolato .)
16. Inibitori di BCRP
17. Soggetti con osteonecrosi irrisolta della mandibola
18. Il soggetto ha una storia di gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), l'eritema multiforme (EM), la necrolisi epidermica tossica (TEN) o la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

19. Storia di altri tumori primari. Le eccezioni sono le seguenti:

    - Carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o a cellule squamose), carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo o carcinoma della vescica in stadio I, carcinoma tiroideo completamente resecato senza metastasi a distanza in cui tutto il trattamento è stato completato (la guarigione della ferita appropriata è richiesto prima dell'iscrizione alla sperimentazione clinica)

20. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi
21. A giudizio dello sperimentatore, tutti gli altri sintomi e le malattie associate per i quali lo sperimentatore ha stabilito che la partecipazione a questo studio è controindicata (ad es. Infezione/infiammazione; grave disfunzione epatica; malattia polmonare interstiziale diffusa bilaterale; malattia renale incontrollata; malattie cardiache e polmonari instabili; malattia emorragica; ostruzione intestinale; incapace di ingoiare pillole orali; problemi sociali e psicologici, ecc.)
22. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono interferire con la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, seguire il processo del protocollo o completare la sperimentazione clinica