Alpelisib og Capecitabine hos pasienter med PIK3CA-mutant mCRC-pasienter (ALCAP)

Inklusjonskriterier:

1. Subjektet har signert skjemaet for informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført
2. Alder ≥ 19 år på mann og kvinne

3. I hver fase av forsøket vil forsøkspersoner som oppfyller følgende krav i hver fase bli registrert.

   Fase Ib: Personer med en histologisk bekreftet, avansert/residiverende solid svulst som har progrediert med standardbehandling eller hvis sykdom ikke har etablert standardbehandling og ikke begrenset til PIK3CA-mutasjon Fase II: Personer med histologisk bekreftet, PIK3CA-mutert, metastatisk kolorektal kreft som har utviklet seg etter behandling med to tidligere standard kjemoterapeutiske midler med målrettede midler som cetuximab, bevacizumab, aflibercept (vevsprøver av kolorektal kreftpasienter må kun inneholde PIK3CA-genendringer. f.eks. enkeltnukleotidvarianter, små indeler, amplifikasjoner, strukturell variasjon osv. ved bruk av målrettet panelsekvensering.)

4. Pasienten har evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. (Målbare lesjoner er ikke obligatoriske for studieinkludering.)
5. ECOG ytelsesstatus 0-1

6. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplater ≥ 100 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (øvre normalgrense) eller serumkreatininclearance > 50 ml/min.
   • Totalt bilirubin: ≤ 1,5 × ULN Personer med gallegangobstruksjon vil være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene etter passende galledrenasje; Pasienter med Gilbert syndrom bør også inkluderes etter å ha bekreftet at det totale bilirubinnivået er ≤ 1,5 x ULN i en oppfølgende screeningtest.
   • INR ≤1,5
   • Kalium innenfor normale grenser, eller korrigert med kosttilskudd
   • Fastende Serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Fastende serumlipase ≤ ULN

   Fase Ib: Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (uavhengig av levermetastaser) Fase II: AST og ALT ≤ 3 x ULN hvis levermetastaser er fraværende, eller ASAT og ALT ≤ 5 x ULN metastaser er tilstede.

7. Tilstrekkelig hjertefunksjon: QTc ≤480 msek; hvis QTc overstiger 480 msek, kan forsøkspersoner registreres hvis gjennomsnittlig QTc-verdi er mindre enn 480 msek ved å måle totalt 3 ganger etter hverandre.
8. Personen er i stand til å svelge og beholde oral medisin
9. Serum β-HCG test negativ innen 14 dager før første administrasjon av studiebehandlingen (kun kvinner i fertil alder).
10. Krav til prevensjon må observeres av forsøkspersonen.
11. Forventet levetid på minst 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tidligere fått behandling med en PI3K- eller AKT-hemmer. (Merk at tidligere behandling med mTOR-hemmer er tillatt.)
2. Pasienten har tidligere mottatt capecitabin i metastatisk setting.
3. Pasienten har en kjent eller mistenkelig overfølsomhet overfor capecitabin eller andre produkter som inneholder fluorouracil.
4. Eventuell cytotoksisk kjemoterapi fra et tidligere behandlingsregime innen 14 dager. Hvis forsøkspersonen mottok et undersøkelseslegemiddel fra en annen klinisk utprøving, kan pasienten innrulleres etter 2 uker med siste administrering og mer enn 5 x halveringstid av undersøkelseslegemidlet. Hvis det ble gitt monoklonalt antistoffbehandling, kan pasienten innrulleres etter fire uker etter siste behandling.
5. Lesjoner i det aktive sentralnervesystemet (CNS) (dvs. de med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelesjoner). For de som mottar strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøkspersonen meldes inn dersom forsøkspersonen opprettholdes uten steroidbehandling og bevis for CNS-sykdomsprogresjon i mer enn 4 uker. Pasienter med leptomeningeale metastaser er imidlertid ekskludert.
6. Pasienten har for tiden dokumentert pneumonitt/interstitiell lungesykdom
7. Pasienten har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere kreftbehandling
8. Strålebehandling med et bredt felt (mer enn 30 % av benmargen) av stråling innen 4 uker eller strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling.
9. Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.

10. Pasienten har en klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, slik som:

    • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina, koronar bypass-operasjon, perkutan koronar intervensjon og stenting)
    • Hjertesvikt ≥ grad 2 av New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering eller som krever behandling
    • Utkastingsfraksjon (EF)
    • Vedvarende ukontrollert hypertensjon som definert av: systolisk >160 mmHg eller diastolisk >100 mmHg med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening.
    • Nåværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi, atrieflimmer og/eller ledningsavvik (f. medfødt langt QT-syndrom, fullstendig AV-blokkering)
    • Ved screening, manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller korrigert QT (QTcF) >450 msek for menn og >460 msek for kvinner (ved hjelp av Fridericias korreksjon). Alt som bestemt ved screening-EKG (gjennomsnitt av triplikat-EKG).
    • Eventuelle risikofaktorer som forlenger QTc eller øker sannsynligheten for arytmi, inkludert medisiner (f. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
11. Hvis forsøkspersonen ble diagnostisert med diabetes (uavhengig av behandling eller symptom) eller hvis forsøkspersonen har nedsatt glukosetoleranse (med blodsukker på 140-199 mg/dL etter 2 timers oral glukosetoleransetest (75g)), tidligere historie med svangerskapsdiabetes eller steroidindusert diabetes.
12. Pasienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ubehandlet magesårsykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller bred tynntarmsreseksjon).
13. Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år etter screening eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt
14. Pasienten har en kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon. Hepatitt B-bærere kan bli registrert hvis profylaktisk bruk av et antiviralt middel med minimal interaksjon med CYP3A4 administreres for å hemme HBV-aktivering (f.eks. entecavir, adefovir)
15. Samtidig medisinering av sterke eller moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4 før den første dosen av studiebehandlingen (I dette tilfellet, hvis stoffet stoppes i mer enn 1 uke og endres til et annet medikament som ikke påvirker CYP3A4, kan pasienten bli registrert .)
16. Hemmere av BCRP
17. Personer med uløst osteonekrose i kjeven
18. Personen har en historie med alvorlige kutane reaksjoner som Stevens-Johnson-syndrom (SJS), erythema multiforme (EM), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS).

19. Historie om annen primær kreft. Unntak er som følger:

    - Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcelle- eller plateepitelkarsinom), kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen eller blærekreft i stadium I, fullstendig resekert skjoldbruskkjertelkreft uten fjernmetastaser der all behandling er fullført (passende sårheling er kreves før påmelding til klinisk utprøving)

20. Anamnese med allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon
21. Som bedømt av etterforskeren, alle andre symptomer og tilhørende sykdom som etterforskeren har fastslått at deltakelse i denne studien er kontraindisert for (f.eks. Infeksjon/betennelse; alvorlig leverdysfunksjon; bilateral diffus interstitiell lungesykdom; ukontrollert nyresykdom; ustabil hjerte- og lungesykdom; hemorragisk sykdom; tarmobstruksjon; ute av stand til å svelge orale piller; sosiale og psykologiske problemer osv.)
22. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, følge protokollprosessen eller fullføre den kliniske utprøvingen