Alpelizyb i kapecytabina u pacjentów z mCRC z mutacją PIK3CA (ALCAP)

Kryteria przyjęcia:

1. Podmiot podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych
2. Wiek ≥ 19 lat dla mężczyzn i kobiet

3. W każdej fazie badania zostaną zapisani uczestnicy, którzy spełnią następujące wymagania w każdej fazie.

   Faza Ib: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie, zaawansowanym/nawrotowym guzem litym, u których wystąpiła progresja podczas standardowej terapii lub których choroba nie ma ustalonego standardowego leczenia i nie ogranicza się do mutacji PIK3CA Faza II: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie, mutacją PIK3CA, przerzutowym rakiem jelita grubego które uległy progresji po leczeniu dwoma wcześniejszymi standardowymi środkami chemioterapeutycznymi ze środkami celowanymi, takimi jak cetuksymab, bewacyzumab, aflibercept (Próbki tkanek pacjentów z rakiem jelita grubego muszą zawierać tylko zmiany genu PIK3CA. np. warianty pojedynczych nukleotydów, małe indele, amplifikacje, zmiany strukturalne itp. przy użyciu ukierunkowanego sekwencjonowania panelowego).

4. U pacjenta występuje choroba podlegająca ocenie zgodnie z RECIST 1.1. (Wymierne zmiany nie są obowiązkowe do włączenia do badania).
5. Stan wydajności ECOG 0-1

6. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ GGN (górna granica normy) lub klirens kreatyniny w surowicy > 50 ml/min
   • Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 × GGN Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych będą kwalifikowani, jeśli spełnią kryteria po odpowiednim drenażu żółci; Pacjentów z zespołem Gilberta należy również włączyć po potwierdzeniu, że stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 1,5 x GGN w kontrolnym badaniu przesiewowym.
   • INR ≤1,5
   • Potas w granicach normy lub skorygowany suplementami
   • Amylaza w surowicy na czczo ≤ 2 × GGN
   • Lipaza w surowicy na czczo ≤ GGN

   Faza Ib: Aminotransferaza alaninowa (AspAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AlAT) ≤ 3 x GGN (niezależnie od przerzutów do wątroby) Faza II: AspAT i ALT ≤ 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub AspAT i ALT ≤ 5 x GGN, jeśli wątroba występują przerzuty.

7. Odpowiednia czynność serca: QTc ≤480 ms; jeśli QTc przekracza 480 ms, pacjentów można zarejestrować, jeśli średnia wartość QTc jest mniejsza niż 480 ms, wykonując łącznie 3 kolejne pomiary.
8. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
9. Ujemny wynik testu β-HCG w surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (tylko kobiety w wieku rozrodczym).
10. Pacjentka musi przestrzegać wymogu antykoncepcji.
11. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie inhibitorem PI3K lub AKT. (Uwaga: dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR).
2. Pacjent otrzymał wcześniej kapecytabinę w przypadku przerzutów.
3. Pacjent ma znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na kapecytabinę lub inne produkty zawierające fluorouracyl.
4. Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 14 dni. Jeśli pacjent otrzymał badany lek z innego badania klinicznego, można go włączyć po 2 tygodniach od ostatniego podania i ponad 5-krotnym okresie półtrwania badanego leku. Jeśli zastosowano terapię przeciwciałami monoklonalnymi, osobnika można włączyć do badania po czterech tygodniach od ostatniego podania.
5. Aktywne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. te z niestabilnymi radiologicznie lub objawowymi uszkodzeniami mózgu). W przypadku pacjentów, którzy otrzymują radioterapię lub leczenie chirurgiczne, pacjent może zostać włączony, jeśli pacjent jest podtrzymywany bez terapii sterydowej i dowodów na progresję choroby OUN przez ponad 4 tygodnie. Jednak pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
6. Pacjent ma obecnie udokumentowane zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc
7. Pacjent nie wrócił do stanu ≤ 1 stopnia (z wyjątkiem łysienia) po powiązanych działaniach niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
8. Radioterapia szerokim polem (ponad 30% szpiku kostnego) promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
9. Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po działaniach niepożądanych takiej procedury.

10. Pacjent ma klinicznie istotną chorobę serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:

    • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa i stentowanie)
    • Niewydolność serca ≥ stopnia 2 według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA) lub wymagająca leczenia
    • Frakcja wyrzutowa (EF)
    • Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako: skurczowe >160 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym.
    • Obecna lub przebyta klinicznie istotna arytmia serca, migotanie przedsionków i/lub zaburzenia przewodzenia (np. wrodzony zespół wydłużonego QT, całkowity blok AV)
    • W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do zinterpretowania) lub skorygowany QT (QTcF) >450 ms dla mężczyzn i >460 ms dla kobiet (przy użyciu poprawki Fridericii). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG).
    • Wszelkie czynniki ryzyka, które wydłużają odstęp QTc lub zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii, w tym leki (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego QT, torsades de pointes w wywiadzie)
11. Jeśli u pacjentki zdiagnozowano cukrzycę (niezależnie od leczenia lub objawów) lub jeśli u pacjentki występuje upośledzona tolerancja glukozy (z poziomem glukozy we krwi 140-199 mg/dl po 2-godzinnym doustnym teście obciążenia glukozą (75 g)), wcześniejsza cukrzyca ciążowa lub cukrzyca indukowana sterydami.
12. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. nieleczona choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub szeroka resekcja jelita cienkiego).
13. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od badania przesiewowego lub historia choroby przewlekłego zapalenia trzustki
14. Pacjent ma znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), czynnego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania, jeśli profilaktycznie podaje się lek przeciwwirusowy o minimalnej interakcji z CYP3A4 w celu zahamowania aktywacji HBV (np. entekawir, adefowir)
15. Jednoczesne przyjmowanie silnych lub umiarkowanych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 przed pierwszą dawką badanego leku (W takim przypadku, jeśli lek zostanie odstawiony na dłużej niż 1 tydzień i zmieniony na inny lek, który nie wpływa na CYP3A4, wtedy uczestnik może zostać włączony .)
16. Inhibitory BCRP
17. Pacjenci z nierozwiązaną martwicą kości szczęki
18. Podmiot ma historię ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), rumień wielopostaciowy (EM), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

19. Historia innego pierwotnego raka. Wyjątki są następujące:

    - Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy), leczony in situ rak szyjki macicy lub rak pęcherza moczowego w stadium I, całkowicie usunięty rak tarczycy bez przerzutów odległych, w przypadku którego zakończono całe leczenie (właściwe gojenie się rany jest wymagane przed włączeniem do badania klinicznego)

20. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu
21. Według oceny badacza, wszystkie inne objawy i związane z nimi choroby, w przypadku których badacz stwierdził, że udział w tym badaniu jest przeciwwskazany (np. Infekcja/zapalenie; ciężka dysfunkcja wątroby; obustronna rozlana śródmiąższowa choroba płuc; niekontrolowana choroba nerek; niestabilna choroba serca i płuc; choroba krwotoczna; niedrożność jelit; niezdolność do połykania tabletek doustnych; problemy społeczne, psychologiczne itp.)
22. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zakłócać zdolność uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, postępowania zgodnie z protokołem lub ukończenia badania klinicznego