Alpelisib und Capecitabin bei Patienten mit mCRC-Patienten mit PIK3CA-Mutation (ALCAP)

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat das Einverständniserklärungsformular (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden
2. Alter ≥ 19 Jahre bei Mann und Frau

3. In jeder Phase der Studie werden Probanden aufgenommen, die die folgenden Anforderungen in jeder Phase erfüllen.

   Phase Ib: Probanden mit einem histologisch bestätigten, fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumor, die unter Standardtherapie fortgeschritten sind oder deren Krankheit keine etablierte Standardtherapie hat und nicht auf eine PIK3CA-Mutation beschränkt ist. Phase II: Probanden mit histologisch bestätigtem, PIK3CA-mutiertem, metastasiertem Darmkrebs die nach der Behandlung mit zwei vorherigen Standard-Chemotherapeutika mit zielgerichteten Wirkstoffen wie Cetuximab, Bevacizumab, Aflibercept fortgeschritten sind (Gewebeproben von Darmkrebspatienten müssen nur PIK3CA-Genveränderungen enthalten. z.B. einzelne Nukleotidvarianten, kleine Indels, Amplifikationen, strukturelle Variationen usw. durch gezielte Panelsequenzierung.)

4. Der Patient hat eine auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1. (Messbare Läsionen sind für den Studieneinschluss nicht zwingend erforderlich.)
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1

6. Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • Serum-Kreatinin ≤ ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
   • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × ULN Probanden mit einer Gallengangsobstruktion sind geeignet, wenn sie die Kriterien nach angemessener Gallendrainage erfüllen; Patienten mit Gilbert-Syndrom sollten ebenfalls eingeschlossen werden, nachdem in einem Folge-Screening-Test bestätigt wurde, dass der Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN ist.
   • INR ≤1,5
   • Kalium innerhalb normaler Grenzen oder mit Ergänzungen korrigiert
   • Nüchtern Serumamylase ≤ 2 × ULN
   • Nüchtern Serumlipase ≤ ULN

   Phase Ib: Alanin-Aminotransferase (AST) und Aspartat-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (unabhängig von Lebermetastasen) Phase II: AST und ALT ≤ 3 x ULN, wenn Lebermetastasen fehlen, oder AST und ALT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen Metastasen vorhanden sind.

7. Angemessene Herzfunktion: QTc ≤480 ms; Wenn QTc 480 ms überschreitet, können Probanden aufgenommen werden, wenn der durchschnittliche QTc-Wert weniger als 480 ms beträgt, indem insgesamt 3 Mal hintereinander gemessen wird.
8. Das Subjekt ist in der Lage, orale Medikation zu schlucken und zu behalten
9. Serum-β-HCG-Test negativ innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung (nur Frauen im gebärfähigen Alter).
10. Die Verpflichtung zur Empfängnisverhütung muss vom Probanden eingehalten werden.
11. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit einem PI3K- oder AKT-Inhibitor erhalten. (Beachten Sie, dass eine vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren erlaubt ist.)
2. Der Patient hat zuvor Capecitabin in metastasiertem Setting erhalten.
3. Der Patient hat eine bekannte oder verdächtige Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder andere Produkte, die Fluorouracil enthalten.
4. Jede zytotoxische Chemotherapie aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen. Wenn das Subjekt ein Prüfpräparat aus einer anderen klinischen Studie erhalten hat, kann das Subjekt nach 2 Wochen der letzten Verabreichung und mehr als dem 5-fachen der Halbwertszeit des Prüfpräparats aufgenommen werden. Wenn eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern durchgeführt wurde, kann das Subjekt vier Wochen nach der letzten Gabe aufgenommen werden.
5. Aktive Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit radiologisch instabilen oder symptomatischen Hirnläsionen). Für diejenigen, die eine Strahlen- oder chirurgische Behandlung erhalten, kann das Subjekt eingeschrieben werden, wenn das Subjekt länger als 4 Wochen ohne Steroidtherapie und dem Nachweis einer ZNS-Erkrankungsprogression gehalten wird. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind jedoch ausgeschlossen.
6. Der Patient hat derzeit eine dokumentierte Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung
7. Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren Krebstherapie nicht auf ≤ Grad 1 (außer Alopezie) erholt
8. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld (mehr als 30 % des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.

10. Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung oder eine eingeschränkte Herzfunktion, wie z.

    • Akute Koronarsyndrome innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutaner Koronarintervention und Stentimplantation)
    • Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 nach funktioneller Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder behandlungsbedürftig
    • Auswurffraktion (EF)
    • Anhaltender unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als: systolisch > 160 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt.
    • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen (z. angeborenes Long-QT-Syndrom, kompletter AV-Block)
    • Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder korrigiertes QT (QTcF) > 450 ms für Männer und > 460 ms für Frauen (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle wie durch Screening-EKG bestimmt (Mittelwert von dreifachen EKGs).
    • Jegliche Risikofaktoren, die QTc verlängern oder die Wahrscheinlichkeit einer Arrhythmie erhöhen, einschließlich Medikamente (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Vorgeschichte von Torsades de Pointes)
11. Wenn bei der Person Diabetes diagnostiziert wurde (unabhängig von Behandlung oder Symptom) oder wenn die Person eine beeinträchtigte Glukosetoleranz hat (mit Blutzucker von 140–199 mg/dL nach 2 Stunden oralem Glukosetoleranztest (75 g)), Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte , oder Steroid-induzierter Diabetes.
12. Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 (z. unbehandelte Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder weite Dünndarmresektion).
13. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
14. Der Patient hat eine bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV), eine aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion. Hepatitis-B-Träger können aufgenommen werden, wenn prophylaktisch ein antivirales Mittel mit minimaler Wechselwirkung mit CYP3A4 verabreicht wird, um die HBV-Aktivierung zu hemmen (z. B. Entecavir, Adefovir).
15. Begleitmedikation mit starken oder mäßigen Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (In diesem Fall, wenn das Medikament länger als 1 Woche abgesetzt und auf ein anderes Medikament umgestellt wird, das CYP3A4 nicht beeinflusst, kann der Proband aufgenommen werden .)
16. Inhibitoren von BCRP
17. Patienten mit ungelöster Osteonekrose des Kiefers
18. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema Multiforme (EM), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

19. Vorgeschichte anderer primärer Krebserkrankungen. Ausnahmen sind wie folgt:

    - Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom), kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder Blasenkrebs im Stadium I, vollständig resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen, bei dem alle Behandlungen abgeschlossen sind (eine angemessene Wundheilung ist erforderlich vor der Aufnahme in eine klinische Studie)

20. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation
21. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle anderen Symptome und Begleiterkrankungen, für die der Prüfarzt feststellt, dass die Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert ist (z. Infektion/Entzündung; schwere Leberfunktionsstörung; bilaterale diffuse interstitielle Lungenerkrankung; unkontrollierte Nierenerkrankung; instabile Herz- und Lungenerkrankung; hämorrhagische Krankheit; Darmverschluss; unfähig, orale Pillen zu schlucken; soziale und psychische Probleme usw.)
22. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, die Einverständniserklärung abzugeben, den Protokollprozess zu befolgen oder die klinische Studie abzuschließen