Ipilimumab, Ibrutinib et Nivolumab pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et de la transformation de Richter

Critère d'intégration:

• Cohorte 1 : Patients avec un diagnostic de LLC ou de SLL, réfractaires et/ou en rechute après au moins un traitement antérieur (le traitement antérieur pourrait être un régime de chimio-immunothérapie ou un traitement ciblé tel qu'un inhibiteur de BTK, un inhibiteur de BCL2 ou un PI3 inhibiteur de kinase) ou non traité avec del(17p) par hybridation in situ en fluorescence (FISH) (cytogénétique à haut risque) et avoir une indication de traitement selon les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008
• Cohorte 2  :                                                                                                           par par parfums 9 mois au moins » patients avec un diagnostic de LLC ou SLL avec une maladie persistante mesurable (nombre absolu de lymphocytes [ALC] > 4 K/uL, tout ganglion lymphatique > 1,5 cm par tomodensitométrie [TDM] , ou > 30 % de lymphocytes sur le différentiel d'aspiration de moelle osseuse)
• Cohorte 3 : Patients avec un diagnostic de RT
• 18 ans ou plus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, une bilirubine totale jusqu'à =< 3 x LSN est autorisée à condition que la bilirubine directe soit normale
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN (sauf si elles sont considérées comme liées à la maladie)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) sérique ou urinaire dans les 14 jours précédant la première dose de traitement et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 23 semaines après la dernière dose des médicaments à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant 31 semaines après la dernière dose de médicaments à l'étude
• Les patients ou leur représentant légal doivent fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne invasive primitive qui n'a pas été définitivement traitée ou en rémission depuis au moins 2 ans. Les patients atteints de cancers de la peau non mélanomes ou de carcinomes in situ sont éligibles quel que soit le délai depuis le diagnostic (y compris les diagnostics concomitants). Si les patients ont une autre tumeur maligne qui a été traitée au cours des 2 dernières années, ces patients peuvent être inscrits si la probabilité de nécessiter un traitement systémique pour cette autre tumeur maligne dans les 2 ans est inférieure à 10 %, tel que déterminé par un expert de cette tumeur maligne particulière au MD Anderson Cancer Center et après consultation avec le chercheur principal
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie, chimiothérapie cytotoxique, thérapie biologique, immunothérapie, médicaments immunomodulateurs, thérapie expérimentale dans les 4 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude. Remarque : Un traitement antérieur avec un anticorps monoclonal anti-CD20, un anticorps monoclonal anti-CD52 et le lénalidomide est autorisé. Pour les thérapies orales ciblées (telles que l'idélalisib, le vénétoclax), un sevrage de 3 jours est autorisé. Pour les patients qui sont sous ibrutinib à l'entrée dans l'étude - peuvent continuer l'ibrutinib sans interruption
• Maladie cardiovasculaire importante telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 2 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie cérébrale dans les 2 mois
• Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique soutenue >= 140 mmHg ou diastolique >= 90 mmHg)
• Preuve connue de LLC active cérébrale/méningée. Les patients peuvent avoir des antécédents d'atteinte leucémique du système nerveux central (SNC) s'ils sont définitivement traités avec un traitement antérieur et qu'il n'y a aucun signe de maladie active au moment de l'enregistrement
• Anémie hémolytique auto-immune active et non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire nécessitant une corticothérapie
• Les patients atteints de maladies auto-immunes sont exclus : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive, le lupus érythémateux disséminé , granulomatose de Wegener)
• Les patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches (GCS) dans les 6 mois ou présentant une maladie active aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte sont exclus. Les patients doivent être hors immunosuppression pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) pendant au moins 30 jours avant le cycle 1 jour 1
• Les patients avec des allogreffes d'organes (comme une greffe rénale) sont exclus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite
• Les patients qui prennent des stéroïdes à forte dose (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs. Remarque : les patients sous stéroïdes à forte dose (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou sous médicaments immunosuppresseurs sont éligibles à condition que ces médicaments soient arrêtés au moins 3 jours avant le début des médicaments à l'étude.
• Les patients présentant une infection active non contrôlée (virale, bactérienne et fongique) ne sont pas éligibles
• Infection actuelle ou chronique par l'hépatite B ou C, ou séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• La patiente est enceinte ou allaite
• Utilisation concomitante d'un agent thérapeutique expérimental
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie entérale d'administration
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K
• Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription dans cette étude