Ipilimumab, Ibrutinib e Nivolumab per il trattamento della leucemia linfatica cronica e della trasformazione di Richter

Criterio di inclusione:

• Coorte 1: pazienti con diagnosi di CLL o SLL, refrattari e/o recidivi dopo almeno una terapia precedente (la terapia precedente potrebbe essere un regime chemioimmunoterapico o una terapia mirata come un inibitore BTK, un inibitore BCL2 o un PI3 inibitore della chinasi) o non trattati con del(17p) mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) (citogenetica ad alto rischio) e hanno un'indicazione per il trattamento secondo i criteri del Workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (IWCLL) 2008
• Coorte 2: Pazienti con diagnosi di CLL o SLL che hanno assunto ibrutinib per almeno 9 mesi con malattia persistente misurabile (conta assoluta dei linfociti [ALC] > 4K/uL, qualsiasi linfonodo > 1,5 cm alla tomografia computerizzata [TC] , o > 30% di linfociti sull'aspirato midollare differenziale)
• Coorte 3: Pazienti con diagnosi di RT
• Età 18 anni o più
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con malattia di Gilbert, è consentita la bilirubina totale fino a =< 3 x ULN, a condizione che la bilirubina diretta sia normale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 x ULN (a meno che non sia ritenuto correlato alla malattia)
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (beta-gonadotropina corionica umana [hCG]) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 23 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 31 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci in studio
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno invasivo primario che non è stato trattato in modo definitivo o in remissione da almeno 2 anni. I pazienti con tumori cutanei non melanoma o con carcinomi in situ sono eleggibili indipendentemente dal tempo dalla diagnosi (comprese le diagnosi concomitanti). Se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quel particolare tumore presso MD Anderson Cancer Center e dopo aver consultato il ricercatore principale
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia, chemioterapia citotossica, terapia biologica, immunoterapia, farmaci immunomodulatori, terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio. Nota: è consentita una precedente terapia con anticorpo monoclonale anti CD20, anticorpo monoclonale anti CD52 e lenalidomide. Per le terapie orali mirate (come idelalisib, venetoclax), è consentito un periodo di sospensione di 3 giorni. Per i pazienti che assumono ibrutinib all'ingresso nello studio - possono continuare ibrutinib senza interruzione
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 2 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 2 mesi
• Pazienti con ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica sostenuta >= 140 mmHg o diastolica >= 90 mmHg)
• Prove note di LLC cerebrale/meningea attiva. I pazienti possono avere una storia di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale (SNC) se definitivamente trattati con una terapia precedente e nessuna evidenza di malattia attiva al momento della registrazione
• Anemia emolitica autoimmune attiva, incontrollata o trombocitopenia immunitaria che richiede terapia steroidea
• Sono esclusi i pazienti con malattie autoimmuni: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, lupus eritematoso sistemico , granulomatosi di Wegener)
• Sono esclusi i pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) entro 6 mesi o con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva. I pazienti devono sospendere l'immunosoppressione per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) per almeno 30 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Sono esclusi i pazienti con allotrapianti d'organo (come il trapianto renale).
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria. Nota: i pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria sono idonei a condizione che questi farmaci vengano interrotti almeno 3 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio
• I pazienti con infezione attiva incontrollata (virale, batterica e fungina) non sono idonei
• Infezione da epatite B o C in corso o cronica o sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• La paziente è incinta o sta allattando
• Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede il trattamento con un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente non idoneo all'arruolamento in questo studio