Ipilimumab, ibrutinib y nivolumab para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y la transformación de Richter

Criterios de inclusión:

• Cohorte 1: pacientes con un diagnóstico de CLL o SLL, refractarios y/o recidivantes después de al menos una terapia previa (la terapia previa podría ser un régimen de quimioinmunoterapia o una terapia dirigida como un inhibidor de BTK, un inhibidor de BCL2 o un PI3). inhibidor de la quinasa) o no tratados con del(17p) por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (citogenética de alto riesgo) y tienen una indicación para el tratamiento según los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de 2008
• Cohorte 2: pacientes con un diagnóstico de CLL o SLL que han recibido ibrutinib durante al menos 9 meses con enfermedad persistente medible (recuento absoluto de linfocitos [ALC] > 4K/uL, cualquier ganglio linfático > 1,5 cm por tomografía computarizada [CT] , o > 30 % de linfocitos en el diferencial de aspirado de médula ósea)
• Cohorte 3: Pacientes con diagnóstico de RT
• 18 años o más
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN). Para los pacientes con la enfermedad de Gilbert, se permite una bilirrubina total de hasta =< 3 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea normal
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x LSN (a menos que se considere que está relacionado con una enfermedad)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (gonadotropina coriónica humana beta [hCG]) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante las 23 semanas siguientes a la última dosis de los fármacos del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tengan parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante las 31 semanas posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva primaria que no ha sido tratada definitivamente o en remisión durante al menos 2 años. Los pacientes con cánceres de piel no melanoma o con carcinomas in situ son elegibles independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes). Si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 10 %, según lo determine un experto en esa neoplasia maligna en particular en MD. Anderson Cancer Center y después de consultar con el investigador principal
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia citotóxica, terapia biológica, inmunoterapia, medicamentos inmunomoduladores, terapia experimental dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Nota: Se permite la terapia previa con anticuerpo monoclonal anti CD20, anticuerpo monoclonal anti CD52 y lenalidomida. Para las terapias orales dirigidas (como idelalisib, venetoclax), se permite un lavado de 3 días. Para los pacientes que están tomando ibrutinib al ingresar al estudio, pueden continuar con ibrutinib sin interrupción
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 2 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral en los últimos 2 meses
• Pacientes que tienen hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica sostenida >= 140 mmHg o diastólica >= 90 mmHg)
• Evidencia conocida de CLL cerebral/meníngea activa. Los pacientes pueden tener antecedentes de compromiso leucémico del sistema nervioso central (SNC) si se trataron definitivamente con terapia previa y no hay evidencia de enfermedad activa en el momento del registro.
• Anemia hemolítica autoinmune activa no controlada o trombocitopenia inmune que requiere terapia con esteroides
• Los pacientes con enfermedades autoinmunes están excluidos: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico , granulomatosis de Wegener)
• Se excluyen los pacientes con trasplante alogénico de células madre (SCT) previo dentro de los 6 meses o con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica activa. Los pacientes deben estar sin inmunosupresión para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) durante al menos 30 días antes del día 1 del ciclo 1
• Se excluyen los pacientes con aloinjertos de órganos (como trasplante renal).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Pacientes que toman dosis altas de esteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores. Nota: Los pacientes que toman esteroides en dosis altas (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores son elegibles siempre que estos medicamentos se interrumpan al menos 3 días antes de comenzar con los medicamentos del estudio.
• Los pacientes con infección activa no controlada (viral, bacteriana y fúngica) no son elegibles
• Infección actual o crónica por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• La paciente está embarazada o amamantando
• Uso concurrente de un agente terapéutico en investigación
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio