Chronologie de l'autophagie induite par le jeûne chez l'homme

L'autophagie est une voie de contrôle de la qualité cellulaire qui dégrade les organites vieillis ou endommagés et les agrégats de protéines dans les lysosomes. Ce faisant, l'autophagie fournit une source d'énergie alternative aux cellules pour faire face aux conditions défavorables. Le niveau d'autophagie détermine le degré auquel les cellules âgées sont capables d'éliminer les organites endommagés et/ou les agrégats toxiques et de monter une réponse protectrice contre le stress. Au niveau physiologique, la privation de nutriments ou le jeûne est l'un des stimuli les plus robustes pour l'autophagie dans divers systèmes expérimentaux.1 Notre laboratoire a montré des rôles importants pour l'autophagie dans l'homéostasie lipide/glucose et la régulation de l'équilibre énergétique. Nous avons découvert que l'autophagie dégrade les réserves de lipides cellulaires via un processus que nous avons décrit comme la lipophagie. Nous avons également montré les contributions de l'autophagie à la régulation de l'alimentation ainsi que ses rôles développementaux dans le maintien de la masse musculaire et graisseuse. En plus de ces fonctions physiologiques, un certain nombre d'études ont révélé que les souris dépourvues d'autophagie dans le système nerveux central présentent un début rapide de neurodégénérescence et une mort précoce.2,3 Ces études soutiennent un rôle central de l'autophagie dans le maintien de la santé.

Il est bien établi que l'activité de l'autophagie diminue avec l'âge, ce qui a conduit à l'hypothèse que l'échec de l'autophagie contribue au syndrome métabolique du vieillissement. En fait, les jeunes souris présentant un knock-out tissulaire spécifique du gène de l'autophagie Atg7 présentent des caractéristiques de vieillissement, notamment une perte de masse musculaire (imitant la sarcopénie du vieillissement), une stéatose hépatique, une diminution de la lipolyse adipeuse, une dédifférenciation de la graisse brune et une β- pancréatique. dysfonctionnement cellulaire.4-6 À l'inverse, la restauration de l'autophagie via des approches pharmacologiques ou génétiques empêche le déclin de la fonction cellulaire lié à l'âge et améliore la réponse au stress, prolongeant ainsi directement la durée de vie. En conséquence, il y a un grand intérêt à développer de nouvelles approches expérimentales pour prévenir les maladies chroniques liées à l'âge. En fait, il a été démontré que la restriction calorique (CR) stimule l'autophagie et prolonge la durée de vie et la durée de vie dans plusieurs modèles expérimentaux. Bien que ces études CR aient été menées sur des organismes plus simples, tels que les mouches, les vers et les souris,7-9 des études similaires chez l'homme font largement défaut. Étant donné que l'autophagie est activée par la famine, l'hypothèse dominante est que la restriction calorique (CR) ou des approches plus physiologiques telles que le jeûne intermittent stimuleront l'autophagie chez l'homme, ce qui à son tour empêchera ou retardera l'apparition de maladies chroniques liées à l'âge. Il existe des connaissances limitées si des périodes de jeûne prolongées activeront l'autophagie chez l'homme. De plus, nous ne savons pas quelle durée de jeûne peut être nécessaire pour stimuler l'autophagie chez l'homme. Enfin, nous ne savons pas si, ni de combien, l'autophagie induite par le jeûne est réduite chez les humains vieillissants. En raison des lacunes susmentionnées dans nos connaissances concernant l'autophagie chez l'homme, dans cette étude, nous testerons la capacité de périodes prolongées de restriction alimentaire à stimuler l'autophagie chez des individus jeunes et en bonne santé. De plus, nous comparerons la mesure dans laquelle l'autophagie est réduite chez les sujets âgés en bonne santé, par rapport à celles observées chez les jeunes témoins. Dans notre étude, nous utiliserons des échantillons de tissu adipeux, un organe endocrinien métaboliquement actif, et des cellules sanguines périphériques, qui ont tous deux été évalués dans des études d'autophagie antérieures et peuvent être obtenus de manière moins invasive.