Evolución temporal de la autofagia inducida por el ayuno en humanos

La autofagia es una vía de control de calidad celular que degrada los orgánulos envejecidos o dañados y los agregados de proteínas dentro de los lisosomas. Al hacerlo, la autofagia proporciona una fuente alternativa de energía para que las células puedan hacer frente a condiciones adversas. El nivel de autofagia determina el grado en que las células envejecidas pueden eliminar los orgánulos dañados y/o los agregados tóxicos y montar una respuesta protectora contra el estrés. A nivel fisiológico, la privación de nutrientes o el ayuno es uno de los estímulos más sólidos para la autofagia en diversos sistemas experimentales.1 Nuestro laboratorio ha demostrado funciones importantes para la autofagia en la homeostasis de lípidos/glucosa y la regulación del equilibrio energético. Hemos encontrado que la autofagia degrada las reservas de lípidos celulares a través de un proceso que describimos como lipofagia. También hemos mostrado las contribuciones de la autofagia a la regulación de la alimentación, así como sus funciones de desarrollo en el mantenimiento de la masa muscular y grasa. Además de estas funciones fisiológicas, varios estudios han revelado que los ratones que carecen de autofagia en el sistema nervioso central muestran un inicio rápido de la neurodegeneración y una muerte prematura.2,3 Estos estudios respaldan un papel central de la autofagia en el mantenimiento de la salud.

Está bien establecido que la actividad de la autofagia disminuye con la edad, lo que ha llevado a la hipótesis de que la falla de la autofagia contribuye al síndrome metabólico del envejecimiento. De hecho, los ratones jóvenes con inactivación específica de tejido del gen de autofagia Atg7 muestran características del envejecimiento, que incluyen pérdida de masa muscular (que imita la sarcopenia del envejecimiento), hígado graso, disminución de la lipólisis adiposa, desdiferenciación de la grasa parda y β-pancreático. disfunción celular.4-6 Por el contrario, la restauración de la autofagia a través de enfoques farmacológicos o genéticos previene la disminución de la función celular asociada con la edad y mejora la respuesta al estrés, lo que extiende directamente la vida útil. Como consecuencia, existe un gran interés en desarrollar nuevos enfoques experimentales para prevenir enfermedades crónicas asociadas a la edad. De hecho, se ha demostrado que la restricción calórica (RC) estimula la autofagia y prolonga la vida útil y la salud en múltiples modelos experimentales. Si bien estos estudios de CR se llevaron a cabo en organismos más simples, como moscas, gusanos y ratones,7-9 faltan estudios similares en humanos. Dado que la autofagia se activa con el hambre, la hipótesis predominante es que la restricción calórica (RC) o enfoques más fisiológicos, como el ayuno intermitente, estimularán la autofagia en los humanos, lo que a su vez prevendrá o retrasará la aparición de enfermedades crónicas asociadas con la edad. Existe un conocimiento limitado si, de hecho, los períodos prolongados de ayuno activarán la autofagia en humanos. Además, no sabemos qué duración del ayuno puede ser necesaria para estimular la autofagia en humanos. Finalmente, no sabemos si, ni en qué medida, la autofagia inducida por el ayuno se reduce en los humanos que envejecen. Debido a las lagunas antes mencionadas en nuestro conocimiento sobre la autofagia en humanos, en este estudio probaremos la capacidad de períodos prolongados de restricción de alimentos para estimular la autofagia en individuos jóvenes y sanos. Además, compararemos la medida en que se reduce la autofagia en sujetos mayores sanos, en comparación con los observados en controles jóvenes. En nuestro estudio, utilizaremos muestras de tejido adiposo, un órgano endocrino metabólicamente activo, y células de sangre periférica, que se evaluaron en estudios de autofagia anteriores y se pueden obtener de una manera menos invasiva.