Tidskurs for faste-indusert autofagi hos mennesker

Autofagi er en cellulær kvalitetskontrollvei som bryter ned gamle eller skadede organeller og proteinaggregater i lysosomer. Ved å gjøre det gir autofagi en alternativ energikilde for celler for å takle ugunstige forhold. Nivået av autofagi bestemmer i hvilken grad gamle celler er i stand til å eliminere skadede organeller og/eller giftige aggregater og montere en beskyttende respons mot stress. På det fysiologiske nivået er næringsdeprivasjon eller faste en av de mest robuste stimuli for autofagi på tvers av forskjellige eksperimentelle systemer.1 Vårt laboratorium har vist viktige roller for autofagi i lipid/glukose-homeostase og regulering av energibalansen. Vi har funnet ut at autofagi bryter ned cellulære lipidlagre via en prosess vi beskrev som lipofagi. Vi har også vist bidrag fra autofagi til regulering av fôring, så vel som dens utviklingsroller i vedlikehold av muskel- og fettmasse. I tillegg til disse fysiologiske funksjonene har en rekke studier avslørt at mus som mangler autofagi i sentralnervesystemet viser raskt innsettende nevrodegenerasjon og en tidlig død.2,3 Disse studiene støtter en sentral rolle for autofagi i opprettholdelsen av helsespennet.

Det er veletablert at autofagiaktiviteten avtar med alderen, noe som har ført til hypotesen om at autofagisvikt bidrar til det metabolske syndromet ved aldring. Faktisk viser unge mus med vevsspesifikk knockout av autofagigenet Atg7 trekk ved aldring, inkludert tap av muskelmasse (som etterligner sarkopeni av aldring), fettlever, redusert fettlipolyse, de-differensiering av brunt fett og bukspyttkjertel-β- celledysfunksjon.4-6 Motsatt forhindrer gjenoppretting av autofagi via farmakologiske eller genetiske tilnærminger aldersassosiert nedgang i cellefunksjon og forbedrer stressresponsen, og utvider dermed helsespennet direkte. Som en konsekvens er det stor interesse for å utvikle nye eksperimentelle tilnærminger for å forebygge aldersassosierte kroniske sykdommer. Faktisk har kalorirestriksjon (CR) vist seg å stimulere autofagi og forlenge levetid og helse i flere eksperimentelle modeller. Mens disse CR-studiene ble utført i enklere organismer, som fluer, ormer og mus, mangler 7-9 lignende studier på mennesker i stor grad. Siden autofagi aktiveres av sult, er den rådende hypotesen at kalorirestriksjon (CR) eller mer fysiologiske tilnærminger som intermitterende faste vil stimulere autofagi hos mennesker, som igjen vil forhindre eller forsinke utbruddet av aldersassosierte kroniske sykdommer. Det er begrenset kunnskap om lengre perioder med faste faktisk vil aktivere autofagi hos mennesker. I tillegg vet vi ikke hvilken varighet av faste som kan kreves for å stimulere autofagi hos mennesker. Til slutt vet vi ikke om, og heller ikke hvor mye, fasteindusert autofagi reduseres hos aldrende mennesker. På grunn av de nevnte hullene i vår kunnskap om autofagi hos mennesker, vil vi i denne studien teste evnen til lengre perioder med restriksjoner på mat for å stimulere autofagi hos friske, unge individer. Videre vil vi sammenligne i hvilken grad autofagi er redusert hos friske eldre forsøkspersoner, sammenlignet med de observert hos unge kontroller. I vår studie vil vi bruke prøver av fettvev, et metabolsk aktivt endokrine organ og perifere blodceller, som begge har blitt evaluert i tidligere autofagistudier og kan oppnås på en mindre invasiv måte.