Tidskursus for faste-induceret autofagi hos mennesker

Autophagy er en cellulær kvalitetskontrolvej, der nedbryder forældede eller beskadigede organeller og proteinaggregater i lysosomer. Ved at gøre det giver autofagi en alternativ energikilde for celler til at klare ugunstige forhold. Niveauet af autofagi bestemmer i hvilken grad gamle celler er i stand til at eliminere beskadigede organeller og/eller giftige aggregater og montere en beskyttende reaktion mod stress. På det fysiologiske niveau er næringsstofdeprivation eller faste en af ​​de mest robuste stimuli til autofagi på tværs af forskellige eksperimentelle systemer.1 Vores laboratorium har vist vigtige roller for autofagi i lipid/glukose-homeostase og regulering af energibalancen. Vi har fundet ud af, at autofagi nedbryder cellulære lipidlagre via en proces, vi beskrev som lipofagi. Vi har også vist bidrag fra autofagi til reguleringen af ​​fodring såvel som dens udviklingsmæssige roller i vedligeholdelse af muskel- og fedtmasse. Ud over disse fysiologiske funktioner har en række undersøgelser afsløret, at mus, der mangler autofagi i centralnervesystemet, viser hurtigt indsættende neurodegeneration og en tidlig død.2,3 Disse undersøgelser understøtter en central rolle for autofagi i opretholdelsen af ​​sundhed.

Det er veletableret, at autofagi-aktiviteten falder med alderen, hvilket har ført til den hypotese, at autofagsvigt bidrager til det metaboliske syndrom ved aldring. Faktisk viser unge mus med vævsspecifik knockout af autophagy-genet Atg7 træk ved aldring, herunder tab af muskelmasse (efterligner sarkopeni af aldring), fedtlever, nedsat fedtlipolyse, de-differentiering af brunt fedt og pancreas-β- celledysfunktion.4-6 Omvendt forhindrer genoprettelse af autofagi via farmakologiske eller genetiske tilgange aldersassocieret nedgang i cellefunktion og forbedrer stressrespons, hvilket direkte forlænger helbredsperioden. Som konsekvens heraf er der stor interesse for at udvikle nye eksperimentelle tilgange til forebyggelse af aldersrelaterede kroniske sygdomme. Faktisk har kaloriebegrænsning (CR) vist sig at stimulere autofagi og forlænge levetiden og helbredstiden i flere eksperimentelle modeller. Mens disse CR-undersøgelser blev udført i simplere organismer, såsom fluer, orme og mus, mangler der stort set 7-9 lignende undersøgelser hos mennesker. Da autofagi aktiveres af sult, er den fremherskende hypotese, at kaloriebegrænsning (CR) eller mere fysiologiske tilgange som intermitterende faste vil stimulere autofagi hos mennesker, hvilket igen vil forhindre eller forsinke opståen af ​​aldersrelaterede kroniske sygdomme. Der er begrænset viden om, hvorvidt længere perioder med faste virkelig vil aktivere autofagi hos mennesker. Derudover ved vi ikke, hvilken varighed af faste, der kan være nødvendig for at stimulere autofagi hos mennesker. Endelig ved vi ikke, om eller hvor meget, faste-induceret autofagi reduceres hos aldrende mennesker. På grund af de førnævnte huller i vores viden om autofagi hos mennesker, vil vi i denne undersøgelse teste evnen af ​​forlængede perioder med begrænsning af fødevarer til at stimulere autofagi hos raske, unge individer. Yderligere vil vi sammenligne i hvilken grad autofagi er reduceret hos raske ældre forsøgspersoner, sammenlignet med dem, der er observeret hos unge kontroller. I vores undersøgelse vil vi bruge prøver af fedtvæv, et metabolisk aktivt endokrine organ og perifere blodceller, som begge er blevet evalueret i tidligere autofagi-undersøgelser og kan opnås på en mindre invasiv måde.