Corso temporale per l'autofagia indotta dal digiuno negli esseri umani

L'autofagia è un percorso di controllo della qualità cellulare che degrada organelli e aggregati proteici invecchiati o danneggiati all'interno dei lisosomi. In tal modo, l'autofagia fornisce una fonte alternativa di energia per le cellule per far fronte a condizioni avverse. Il livello di autofagia determina il grado in cui le cellule invecchiate sono in grado di eliminare organelli danneggiati e/o aggregati tossici e attivare una risposta protettiva contro lo stress. A livello fisiologico, la privazione dei nutrienti o il digiuno è uno degli stimoli più robusti per l'autofagia attraverso diversi sistemi sperimentali.1 Il nostro laboratorio ha mostrato ruoli importanti per l'autofagia nell'omeostasi dei lipidi/glucosio e nella regolazione del bilancio energetico. Abbiamo scoperto che l'autofagia degrada i depositi di lipidi cellulari attraverso un processo che abbiamo descritto come lipofagia. Abbiamo anche mostrato i contributi dell'autofagia alla regolazione dell'alimentazione, nonché i suoi ruoli di sviluppo nel mantenimento della massa muscolare e grassa. Oltre a queste funzioni fisiologiche, numerosi studi hanno rivelato che i topi privi di autofagia nel sistema nervoso centrale mostrano un rapido inizio della neurodegenerazione e una morte prematura.2,3 Questi studi supportano un ruolo centrale dell'autofagia nel mantenimento della salute.

È ben noto che l'attività dell'autofagia diminuisce con l'età, il che ha portato all'ipotesi che il fallimento dell'autofagia contribuisca alla sindrome metabolica dell'invecchiamento. Infatti, i giovani topi con knockout tessuto-specifico del gene autofagico Atg7 mostrano le caratteristiche dell'invecchiamento, tra cui perdita di massa muscolare (mimando la sarcopenia dell'invecchiamento), fegato grasso, diminuzione della lipolisi adiposa, de-differenziazione del grasso bruno e β- disfunzione cellulare.4-6 Al contrario, il ripristino dell'autofagia tramite approcci farmacologici o genetici previene il declino associato all'età della funzione cellulare e migliora la risposta allo stress, estendendo così direttamente la durata della salute. Di conseguenza, c'è un grande interesse nello sviluppo di nuovi approcci sperimentali per prevenire le malattie croniche associate all'età. Infatti, è stato dimostrato che la restrizione calorica (CR) stimola l'autofagia e prolunga la durata della vita e della salute in più modelli sperimentali. Mentre questi studi CR sono stati condotti su organismi più semplici, come mosche, vermi e topi,7-9 studi simili sugli esseri umani sono in gran parte carenti. Poiché l'autofagia è attivata dalla fame, l'ipotesi prevalente è che la restrizione calorica (CR) o approcci più fisiologici come il digiuno intermittente stimoleranno l'autofagia negli esseri umani, che a sua volta preverrà o ritarderà l'insorgenza di malattie croniche associate all'età. C'è una conoscenza limitata se effettivamente lunghi periodi di digiuno attiveranno l'autofagia negli esseri umani. Inoltre, non sappiamo quale durata del digiuno possa essere necessaria per stimolare l'autofagia negli esseri umani. Infine, non sappiamo se, né di quanto, l'autofagia indotta dal digiuno sia ridotta negli esseri umani che invecchiano. A causa delle suddette lacune nelle nostre conoscenze sull'autofagia negli esseri umani, in questo studio testeremo la capacità di lunghi periodi di restrizione al cibo per stimolare l'autofagia in individui sani e giovani. Inoltre, confronteremo la misura in cui l'autofagia è ridotta nei soggetti anziani sani, rispetto a quelli osservati nei giovani controlli. Nel nostro studio utilizzeremo campioni di tessuto adiposo, un organo endocrino metabolicamente attivo e cellule del sangue periferico, che sono stati entrambi valutati in precedenti studi sull'autofagia e possono essere ottenuti in modo meno invasivo.