Tidskurs för fasteinducerad autofagi hos människor

Autophagy är en cellulär kvalitetskontrollväg som bryter ned åldrade eller skadade organeller och proteinaggregat i lysosomer. Genom att göra det ger autofagi en alternativ energikälla för celler att klara av ogynnsamma förhållanden. Nivån av autofagi bestämmer i vilken grad åldrade celler kan eliminera skadade organeller och/eller giftiga aggregat och skapa ett skyddande svar mot stress. På fysiologisk nivå är näringsbrist eller fasta en av de mest robusta stimulierna för autofagi över olika experimentella system.1 Vårt labb har visat viktiga roller för autofagi i lipid/glukoshomeostas och reglering av energibalansen. Vi har funnit att autofagi bryter ned cellulära lipidlager via en process som vi beskrev som lipofagi. Vi har också visat bidrag från autofagi till regleringen av utfodring såväl som dess utvecklingsroller i underhåll av muskel- och fettmassa. Utöver dessa fysiologiska funktioner har ett antal studier visat att möss som saknar autofagi i det centrala nervsystemet visar snabbt insättande neurodegeneration och en tidig död.2,3 Dessa studier stödjer en central roll för autofagi i upprätthållandet av hälsan.

Det är väletablerat att autofagiaktiviteten avtar med åldern, vilket har lett till hypotesen att autofagisvikt bidrar till det metabola syndromet av åldrande. Faktum är att unga möss med vävnadsspecifik knockout av autofagegenen Atg7 uppvisar drag av åldrande, inklusive förlust av muskelmassa (härmar sarkopeni av åldrande), fettlever, minskad fettlipolys, de-differentiering av brunt fett och pankreatisk β- celldysfunktion.4-6 Omvänt förhindrar återställande av autofagi via farmakologiska eller genetiska tillvägagångssätt åldersrelaterad nedgång i cellfunktion och förbättrar stressreaktionen, vilket direkt förlänger hälsan. Som en konsekvens finns det ett stort intresse för att utveckla nya experimentella metoder för att förebygga åldersrelaterade kroniska sjukdomar. Faktum är att kalorirestriktion (CR) har visat sig stimulera autofagi och förlänga livslängden och hälsan i flera experimentella modeller. Även om dessa CR-studier utfördes i enklare organismer, såsom flugor, maskar och möss, saknas 7-9 liknande studier på människor till stor del. Eftersom autofagi aktiveras av svält, är den rådande hypotesen att kalorirestriktion (CR) eller mer fysiologiska tillvägagångssätt som intermittent fasta kommer att stimulera autofagi hos människor, vilket i sin tur kommer att förhindra eller fördröja uppkomsten av åldersrelaterade kroniska sjukdomar. Det finns begränsad kunskap om längre perioder av fasta verkligen kommer att aktivera autofagi hos människor. Dessutom vet vi inte vilken varaktighet av fastan som kan krävas för att stimulera autofagi hos människor. Slutligen vet vi inte om, och inte heller med hur mycket, fasteinducerad autofagi reduceras hos åldrande människor. På grund av de tidigare nämnda luckorna i vår kunskap om autofagi hos människor, kommer vi i denna studie att testa förmågan hos långa perioder av restriktioner för mat för att stimulera autofagi hos friska, unga individer. Vidare kommer vi att jämföra i vilken utsträckning autofagi minskar hos friska äldre försökspersoner, jämfört med de som observerats hos unga kontroller. I vår studie kommer vi att använda prover av fettvävnad, ett metaboliskt aktivt endokrint organ och perifera blodkroppar, som båda har utvärderats i tidigare autofagistudier och kan erhållas på ett mindre invasivt sätt.