Časový průběh autofagie vyvolané půstem u lidí

Autofagie je dráha kontroly kvality buněk, která degraduje staré nebo poškozené organely a proteinové agregáty v lysozomech. Autofagie tak poskytuje buňkám alternativní zdroj energie, aby se vyrovnaly s nepříznivými podmínkami. Úroveň autofagie určuje míru, do jaké jsou stárnoucí buňky schopny eliminovat poškozené organely a/nebo toxické agregáty a zahájit ochrannou reakci proti stresu. Na fyziologické úrovni je nedostatek živin nebo půst jedním z nejsilnějších stimulů pro autofagii napříč různými experimentálními systémy.1 Naše laboratoř prokázala důležitou roli autofagie v homeostáze lipidů/glukózy a regulaci energetické rovnováhy. Zjistili jsme, že autofagie degraduje buněčné zásoby lipidů prostřednictvím procesu, který jsme popsali jako lipofagie. Ukázali jsme také příspěvek autofagie k regulaci krmení a také její vývojové role při udržování svalové a tukové hmoty. Kromě těchto fyziologických funkcí řada studií odhalila, že myši postrádající autofagii v centrálním nervovém systému vykazují rychlý nástup neurodegenerace a předčasnou smrt.2,3 Tyto studie podporují ústřední roli autofagie při udržování zdraví.

Je dobře známo, že aktivita autofagie s věkem klesá, což vedlo k hypotéze, že selhání autofagie přispívá k metabolickému syndromu stárnutí. Ve skutečnosti mladé myši s tkáňově specifickým knockoutem autofagického genu Atg7 vykazují znaky stárnutí, včetně ztráty svalové hmoty (napodobující sarkopenii stárnutí), ztučnění jater, snížená tuková lipolýza, dediferenciace hnědého tuku a pankreatické β- buněčná dysfunkce.4-6 Naopak, obnovení autofagie prostřednictvím farmakologických nebo genetických přístupů zabraňuje poklesu funkce buněk souvisejícímu s věkem a zlepšuje reakci na stres, čímž přímo prodlužuje zdraví. V důsledku toho existuje velký zájem o vývoj nových experimentálních přístupů k prevenci chronických onemocnění souvisejících s věkem. Ve skutečnosti se ukázalo, že kalorická restrikce (CR) stimuluje autofagii a prodlužuje délku života a zdraví v několika experimentálních modelech. Zatímco tyto studie CR byly provedeny na jednodušších organismech, jako jsou mouchy, červi a myši,7-9 podobné studie u lidí do značné míry chybí. Vzhledem k tomu, že autofagie je aktivována hladověním, převládající hypotéza je, že kalorická restrikce (CR) nebo fyziologické přístupy, jako je přerušovaný půst, budou stimulovat autofagii u lidí, což zase zabrání nebo zpomalí nástup chronických onemocnění souvisejících s věkem. Existují omezené znalosti, zda skutečně prodloužená období půstu aktivují autofagii u lidí. Navíc nevíme, jaká délka půstu může být nutná ke stimulaci autofagie u lidí. A konečně, nevíme, zda a jak moc je autofagie vyvolaná půstem snížena u stárnoucích lidí. Vzhledem k výše uvedeným mezerám v našich znalostech týkajících se autofagie u lidí budeme v této studii testovat schopnost prodloužených období omezení na jídlo stimulovat autofagii u zdravých mladých jedinců. Dále porovnáme, do jaké míry je autofagie snížena u zdravých starších jedinců ve srovnání s těmi pozorovanými u mladých kontrol. V naší studii budeme používat vzorky tukové tkáně, metabolicky aktivního endokrinního orgánu, a buněk periferní krve, které byly oba hodnoceny v předchozích autofagických studiích a lze je získat méně invazivním způsobem.