Временной курс аутофагии, вызванной голоданием у людей

Аутофагия — это путь контроля качества клеток, который разрушает состарившиеся или поврежденные органеллы и белковые агрегаты в лизосомах. Таким образом, аутофагия обеспечивает альтернативный источник энергии для клеток, чтобы справиться с неблагоприятными условиями. Уровень аутофагии определяет степень, в которой состарившиеся клетки способны устранять поврежденные органеллы и/или токсичные агрегаты и обеспечивать защитный ответ против стресса. На физиологическом уровне лишение питательных веществ или голодание является одним из самых сильных стимулов для аутофагии в различных экспериментальных системах. Наша лаборатория показала важную роль аутофагии в гомеостазе липидов/глюкозы и регуляции энергетического баланса. Мы обнаружили, что аутофагия разрушает клеточные запасы липидов посредством процесса, который мы описали как липофагию. Мы также показали вклад аутофагии в регуляцию питания, а также ее роль в развитии в поддержании мышечной и жировой массы. В дополнение к этим физиологическим функциям ряд исследований показал, что у мышей, у которых отсутствует аутофагия в центральной нервной системе, наблюдается быстрое начало нейродегенерации и ранняя смерть.2,3 Эти исследования подтверждают центральную роль аутофагии в поддержании продолжительности здоровья.

Хорошо известно, что активность аутофагии снижается с возрастом, что привело к гипотезе о том, что недостаточность аутофагии способствует развитию метаболического синдрома старения. Фактически, молодые мыши с тканеспецифическим нокаутом гена аутофагии Atg7 демонстрируют признаки старения, в том числе потерю мышечной массы (имитируя саркопению старения), ожирение печени, снижение жирового липолиза, дедифференцировку бурого жира и панкреатические β- клеточная дисфункция.4-6 И наоборот, восстановление аутофагии с помощью фармакологических или генетических подходов предотвращает возрастное снижение функции клеток и улучшает реакцию на стресс, таким образом, напрямую увеличивая продолжительность жизни. Как следствие, существует большой интерес к разработке новых экспериментальных подходов к профилактике возрастных хронических заболеваний. Фактически, было показано, что ограничение калорий (CR) стимулирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни и здоровье в нескольких экспериментальных моделях. Хотя эти исследования CR проводились на более простых организмах, таких как мухи, черви и мыши,7-9 подобных исследований на людях практически не проводилось. Поскольку аутофагия активируется голоданием, преобладающая гипотеза состоит в том, что ограничение калорийности (CR) или более физиологические подходы, такие как прерывистое голодание, будут стимулировать аутофагию у людей, что, в свою очередь, предотвратит или замедлит начало возрастных хронических заболеваний. Имеются ограниченные знания, действительно ли длительные периоды голодания активируют аутофагию у людей. Кроме того, мы не знаем, какая продолжительность голодания может потребоваться для стимуляции аутофагии у человека. Наконец, мы не знаем, снижается ли, и насколько, вызванная голоданием аутофагия у стареющих людей. Из-за вышеупомянутых пробелов в наших знаниях об аутофагии у людей в этом исследовании мы проверим способность длительных периодов ограничения пищи стимулировать аутофагию у здоровых молодых людей. Кроме того, мы сравним степень снижения аутофагии у здоровых пожилых людей по сравнению с теми, которые наблюдаются у молодых людей из контрольной группы. В нашем исследовании мы будем использовать образцы жировой ткани, метаболически активного эндокринного органа и клеток периферической крови, которые были оценены в предыдущих исследованиях аутофагии и могут быть получены менее инвазивным способом.